关于高血脂的故事2

时间:2016-9-5来源:症状体征 作者:佚名 点击:

关于高血脂的故事(2)

虽然胆固醇对有机生命的生存和有效性能极端重要,但同时也确切有大量来自临床医学、实验科学和流行病学的证据清晰地指向了胆固醇对引发动脉粥样硬化和相干心脑血管疾病的影响。这截然相反的结论无疑让我们希望更好地了解胆固醇在身体内到底是怎样存在的:它是怎样进入我们身体的?是怎样被存储和运输的?是如何被利用的?又是如何被破坏和离开我们身体的?在上个世纪4五十年代,大量的生物学家(特别是生物化学家)开始进入这个充满问题的领域。

很快人们知道,我们身体内绝大多数的胆固醇份子其实并不是来自于食品,而主要是肝脏昼夜不停地合成出来的。简单来讲,一个中等身材的中年人全身大约有—克胆固醇存在,其中相当一部分是在帮助每一个细胞构成完全的细胞膜结构。我们的肝脏每天大约会合成1克左右的胆固醇,供给各个组织及器官使用;而它一样也会每天把大约半克的胆固醇转变成胆汁供消化系统消耗。肝脏就是靠这个合成—降解的循环将血液中的胆固醇浓度控制在一个较为稳定和公道的水平:大约每毫升血液—毫克。

因此到这个时候人们就知道,从食品中摄取胆固醇很大程度上是毫无必要的,这些来自食品的胆固醇起到的作用不过是替换了肝脏合成的胆固醇而已:如果身体从食品中摄取了胆固醇,那末肝脏就会相应的少合成一些、多消耗一些。如果摄取的胆固醇超过了肝脏能够灵活应对的水平反而是有害和值得注意的。在今天,医生会建议成年人每天摄取不要超过毫克的胆固醇;而对有心脏病风险的人群来讲,建议量更是低至毫克每天。

因而全部20世纪50年代中胆固醇研究的核心问题就是:我们的肝脏是如何合成胆固醇的?出身于德国、由于纳粹反犹主义迫害而移民美国的犹太生化学家康拉德?布洛赫(KonradEmilBloch)几近是以一己之力在50年代揭露了胆固醇合成的整套机制:这是一套从一个名为“乙酰辅酶A”的原料开始的、具有三十多步酶催化反应的复杂系统。这些反应步骤像流水线一样被井然有序地安排在肝脏里——对,就是那个身体内最大的加工工厂。布洛赫因此也取得了年的诺贝尔生理学或医学奖。值得注意的是,布洛赫是和发现胆固醇合成的原料——乙酰辅酶A——的德国科学家费奥多?吕南(FeodorLynen)同享的这1奖项。

即便是半个多世纪以后看来,胆固醇合成的机制以及其发现进程依然精致复杂得使人目眩神迷。布鲁赫创造性地利用放射性同位素标记的方法跟踪乙酰辅酶A在每一步化学反应中的变化,并据此找到了催化这些变化的、来自肝脏的酶。

在年诺贝尔奖颁奖典礼上,颁奖致辞中这么评价布洛赫的发现:“您的发现可能为我们提供了对抗一种人类痼疾——心血管疾病——的有力武器。您的成绩使得我们展望未来的时候可以期待,有一天人类不单单能够改良我们的生活条件,还可以改良我们本身。”

而这,也正是所有追逐科学问题的人们的最高理想。

胆固醇合成路径的简图。读者也许能感受到其中的复杂与精致。

一个吊诡但却合乎逻辑的事实是,了解了胆固醇合成的全部奥秘,其实并没有让我们瓜熟蒂落地理解人类罹患高血脂和动脉硬化的缘由,更不用说预防和医治心血管疾病了。

缘由很简单,既然绝大多数的胆固醇其实来源于我们体内,那末仅仅依托控制饮食是没法实现对血脂的有效控制的,特别是对已具有较高血脂和血液胆固醇水平的人来讲。反过来,对高胆固醇水平的病人来讲,我们也可以推测一定是他/她身体内胆固醇合成和降解的调理机制出了问题:也许是胆固醇合成的太快?也许是胆固醇消耗的太少?也许是胆固醇贮存的太多?

那末,胆固醇合成的调理机制是什么呢?我们的身体是如何指挥肝脏合成和降解胆固醇,又是怎样做出这些决定的?高胆固醇疾病是不是就是由于这些机制出了毛病呢?

时间闪回到年,两个刚刚在美国德克萨斯州的达拉斯健康科学中心(TheUniversityofTexasHealthScienceCenteratDallas,后更名为西南医学中心)找到教职并建立实验室的年轻人,决心用自己的智慧和勇气解决胆固醇合成的调理机制问题。

这两位三十出头的年轻人是来自南方的裁缝之子约瑟夫?高尔斯坦(JosephGoldstein)和来自纽约的销售员之子麦克?布朗(MichaelBrown)。由于他们的姓氏,很多中国科学家和学生亲切的称呼他们“金老头”和“棕老头”(在我们的故事里,或许称呼他们“金帅哥”和“棕帅哥”更公道一点)。

年的“金帅哥”(右)和“棕帅哥”(左)

或许有人会嘲笑两位帅哥的年少轻狂不自量力,但是仅仅用了一眨眼的工夫,“金帅哥”和“棕帅哥”就用分别发表于和年的两篇里程碑式的文献宣布了胆固醇奥秘的终究发现。而他们的发现更是在以后的三十多年里解救了上千万人的生命。与之相比,他们取得的美国国家科学院院士、拉斯克奖、诺贝尔奖这些荣誉,更多的只是无足轻重的锦上添花而已。

让我们跟随两位天才引导,重走这一段科学发现的历程吧。

在基因组时期到来前,如果科学家希望理解一个生物进程、特别是生物化学进程(例如胆固醇的合成途径)是如何被调理的,一个简单的思路是这样的:首先他们会试图在试管里或培养皿里面重新构造出这个生物化学进程,例如,是否是可以把动物的肝脏磨碎匀浆,小心肠调理匀浆的各种条件,例如酸碱度、温度、各种离子浓度等等,然后可以重新启动胆固醇合成的进程。虽然需要非常繁琐的调试和操作,在很多时候,这样的方法确切是可以实现的。以后,科学家们就可以在这个体外构造的“合成工厂”里自由添加或去除某种物资,从而验证其对胆固醇合成的影响。

“金帅哥”和“棕帅哥”做的正是这样的事情。固然他们并没有简单粗鲁地屠宰并研磨许多猪啊牛啊小兔子的肝脏,缘由在于,两位帅哥的终极梦想都是解决人类胆固醇合成调控的奥秘。固然,他们明显没有可能、也不会被允许利用活人的肝脏做这样的研究,他们在这里用到了一个很容易被疏忽的有趣事实。

仔细的读者或许还能记得,本篇文章的开头,作者提到过胆固醇“主要”是由肝脏合成的,弦外之音,除肝脏以外的其他组织也能够合成胆固醇。实际上,人们很早就知道几近所有的动物细胞都能够合成胆固醇,只不过肝脏的合成效力远远高于其他细胞而已。“金帅哥”和“棕帅哥”敏锐地捉住了这个事实,因此从实验一开始,他们就从一种名为成纤维细胞(fibroblast)、来自于新生儿表皮的人类细胞动身开始他们的探索。

年,两位帅哥首先确认,来自人类的表皮细胞也能够合成胆固醇,与此相对应的,他们能够从这些细胞的提取物中观测到一种叫做HMG辅酶A还原酶(HMG-CoAreductase)的蛋白质的活性。这类蛋白质正是布洛赫博士所发现的胆固醇合成路径中三十几步反应中最重要的催化剂。通过追踪这个蛋白质活性的变化,他们就可以研究身体里什么样的物资能够提升或下降胆固醇合成的速度。

绝不意外的,两个年轻人第一个要实验的候选物资正是血液本身。基于血液中胆固醇水平基本恒定这个事实,人们可以简单地推测一定存在某种负反馈循环参与其中:当血液中胆固醇水平太高,血液中应该会出现一种信号,从而就会抑制胆固醇的合成,致使胆固醇水平下落。读过本系列故事上一篇的读者应当对负反馈循环其实不陌生,即使对非理工科的读者来讲,中学政治课本里的价格波动也是存在于日常生活中的非常优美的负反馈循环:供不应求—价格上升—扩大生产—供大于求—价格下降。这是保持系统输出稳定在一定范围内的非常有效的调控机制。

两位年轻人发现,如果把培养人类细胞的培养液中的血清成份完全去除,胆固醇合成的速度会有超过10倍的上升,这也恰恰印证了上面所说的负反馈循环的观点:血液中应当存在某种物资能够抑制胆固醇合成。

那末,这类物资是什么呢?会不会就是胆固醇自己?还是另外一种未知的、能够精确反应胆固醇水平的份子?

在这里作者不能不插播一点点题外的信息。俗语说油水不相容,非极性的油脂类物资不能和极性的水分子水乳交融为一体。作为脂类成员的胆固醇也不例外,因此纯的胆固醇份子是不可能在以水为主的血液里自由活动的,如果强行把胆固醇放入血液,它大概会漂浮在血液表面,像菜汤上面薄薄的一层油。早在布洛赫博士的时期,人们已知道胆固醇(和其他的血脂成份例如甘油3酯)是被包装在一种叫做脂蛋白(lipoprotein)的机构里进入血液循环的。水溶性的蛋白质在其中起到类似于载货卡车的作用,一方面装载大量的脂类份子进入血液循环,同时还可以稳定脂类份子的结构、指点脂类份子的运输方向。当时的生物化学家已能够从动物血液里提纯脂蛋白颗粒,并依照脂蛋白颗粒的大小和密度,为它们命名为“低密度脂蛋白”(low-densitylipoprotein,LDL,直径较大)和“高密度脂蛋白”(high-densitylipoprotein,HDL,直径较小),以后,又有其他组分例如中间密度脂蛋白和极低密度脂蛋白被发现和命名。其中,低密度脂蛋白又被认为是“坏”胆固醇的载体,负责将合成的胆固醇通过血液运往身体各部分;相反高密度脂蛋白更多地被认为是“好”胆固醇的载体,具有从血管壁上回收清算胆固醇的作用。

因而自然而然地,“金帅哥”和“棕帅哥”首先把不同种类的脂蛋白颗粒加入人类表皮细胞的培养液中,随后通过监测HMG辅酶A还原酶的活性,了解胆固醇合成的速率变化。他们很快发现,只有低密度脂蛋白能够强有力的抑制胆固醇合成,而高密度和极低密度脂蛋白都没法影响人类表皮细胞中HMG辅酶A还原酶的活性。他们还发现,来自鸡蛋黄的纯胆固醇没法起到影响胆固醇合成的作用,因此胆固醇必须被包装在某种结构中才能起效(在这里,就是低密度脂蛋白)。

因而,在一系列简单而精致的实验以后,关于胆固醇合成机制的第一个发现呼之欲出:血液中负责运输胆固醇的一种颗粒——低密度脂蛋白——能够有效抑制胆固醇合成。当身体内胆固醇水平太高,低密度脂蛋白水平随之升高,而低密度脂蛋白会通过某种未知的机制抑制细胞合成胆固醇的速度,从而帮助机体胆固醇水平回归正常。

而在更加广阔的图景上,“金帅哥”和“棕帅哥”的工作为全部科学界,提供了一个可以方便快捷、系统性地发现胆固醇调理机制的平台。通过培养人类表皮中的成纤维细胞,和监测细胞中一种名为HMG辅酶A还原酶的物资,人们可以检测各种各样物资对胆固醇合成速度的影响,从而理解正常人是如何保持其血液中相对公道和稳定的胆固醇水平的。更重要的,这套系统也可以方便地用于研究得了各种高血脂疾病的患者,并帮助我们理解高血脂产生的缘由,乃至是医治手段。

年的夏天。

被冠心病和中风的阴影整天笼罩的高血脂患者们,如今可以看到,让他们重返健康的第一线曙光,已出现在德州辽阔平坦的地平线上。

当年的“金帅哥”和“棕帅哥”完全可以直接了当地利用他们的发现,通过大规模挑选寻觅出能够抑制胆固醇合成的小份子化合物——或许它就是无数高血脂病人们期待已久的奇异药物。这样的发现也几近肯定会让他们俩在流芳百世的同时腰缠万贯,成为知识转化为财富的最好代言人。

不过我们的“金帅哥”和“棕帅哥”此时却把眼光投向了一种极为罕见、在百万人中唯一几例病患的遗传病。通过对这类极端罕见的疾病的研究,两位科学家用一种乃至可以称得上戏剧化的方式,向我们展现了看起来曲高和寡的实验室研究,是如何势如破竹般在广袤很多的时空尺度上影响我们的生活的。

古希腊的智者、被后世称为科学之父的米利都的泰勒斯由于对科学和哲学的全心寻求,生活过得相当拮据。因此当地有位商人嘲笑他,说你研究的东西有甚么用途呢,它们乃至都不能让你吃饱肚子!泰勒斯对此的回应是,他在来年利用自己的天文学知识成功预测了橄榄丰收并大赚一笔,以后离开商业,重新开始自己的思考和研究。我们知道,他其实是在用行动回答这位商人、也是后世无数质疑科学和科学家的人的疑问:我们不是没有能力赚钱,只是我们有更有趣、更重要的事情要做而已。

两位帅哥在实验室里没日没夜地培养细胞、监测胆固醇合成速度的时候,一对忧心忡忡的父母带着他们十二岁的男孩约翰?戴斯普塔(JohnDespota)走进了心脏科医生尼尔?斯通(NeilStone)的诊所。

约翰从三岁起就被延续的病痛折磨着:皮肤下大大小小疙疙瘩瘩的脂肪瘤,不分昼夜的心绞痛,无时不在的疲惫感。在这对失望的父母来到芝加哥造访斯通医生之前,他们被告知自己的孩子可能最多只有一年的生命了。

在简单的检测和问诊过后,斯通很快肯定,自己眼前的这个孩子得了一种叫做家族性高胆固醇血症(FamilialHypercholesterolemia,FH)的极端罕见病。斯通医生知道,这类疾病的发病率大约只有百万分之一,患者血液内的胆固醇和低密度脂蛋白含量有正常人的6倍之高。很多患者从五岁起就必须要面对冠心病和心肌梗塞的严重威逼,他们当中的很多人会在成年之前死去。

家族性高胆固醇血症患者皮下的脂肪瘤。这些脂肪瘤是由于过量的低密度脂蛋白在血管壁堆积产生的。

心情沉重的斯通医生给小约翰设计了一整套的医治方案:严格控制脂肪摄取的食谱、同时服用包括烟碱酸在内的数种药物。但是很遗憾,小约翰的病情并没有得到有效的控制。不得已之下,斯通为小约翰安排了每两周一次的全身血液透析,用机器去除小约翰体内的过量胆固醇。可是,这样的手术虽然委曲能让小约翰保住性命,但是确切是太痛苦、太繁琐、也太低效了。

可是这已是全部临床医学界对抗这类顽疾的最好办法了,斯通无奈的想。

差不多在这个时候,斯通看到了年“金帅哥”和“棕帅哥”发表在美国科学院院报上的文章,知道了两位科学家能够在体外培养人的表皮细胞从而研究胆固醇调理的机理。因而斯通医生取下了一点儿小约翰的表皮细胞,从芝加哥寄往达拉斯。

这些细胞或许能帮助科学家们研究一下这类疾病吧。对斯通医生来讲,这也许仅仅只是一种安慰自己和小约翰一家的想法。

遭到“金帅哥”和“棕帅哥”的研究报告所鼓舞的医生们不止斯通1人。在年后,医院的好几例家族性高胆固醇血症患者的表皮细胞样品。两位科学家意想到,利用他们手里独特的研究方法,或许揭秘这类痛苦疾病的机会已降临了。

依照一样的研究思路,两位科学家很快在培养皿里培养出了来自患者表皮的成纤维细胞,并且也观测到了这些细胞里胆固醇合成的速度(对,也是通过检测HMG辅酶A还原酶的活性大小)。很快他们发现,如果去除培养液中的血清成份,正常人和病人细胞合成胆固醇的速度都是相当快的,而加入来自血液的低密度脂蛋白后,正常人细胞合成胆固醇的速度很快下落几近完全停止,而患者细胞仍在不知疲倦的合成胆固醇,就像完全没有意想到自己周围已有太多的胆固醇存在一样。

那末会不会是由于家族性高胆固醇血症患者体内的HMG辅酶A还原酶产生了遗传变异,使其活性异常升高,致使了这类严重疾病呢?“金帅哥”和“棕帅哥”很快证明了不是这样的:患者体内的这类蛋白质不管从数量还是动力学性质都和正常人别无二致。

因此只剩下一个不言而喻的结论了:家族性高胆固醇血症之所以产生,是由于某种遗传突变使得这些患者的细胞没有能力“感受到”血液中胆固醇(严格来讲,是低密度脂蛋白)的水平,因此会源源不断合成胆固醇的原因。

换句话说,我们开篇提到的关于胆固醇的负反馈调理被破坏——胆固醇合成的发动机,找不到刹车踏板了。

那末,细胞又到底是怎样“感受”胆固醇的呢?

一个简单并且合乎逻辑的可能性是,低密度脂蛋白可以装载着胆固醇直接跨过细胞膜进入细胞,从而提高细胞内胆固醇的浓度,影响胆固醇合成的速度。

这个想法相当自然。由于我们已知道,细胞膜是由包括胆固醇在内的脂类份子构成的,那末胆固醇理论上确切可以轻而易举进入细胞,就像墨汁在水中散布。

但是这个解释很快被证明是毛病的。由于两位科学家发现,胆固醇份子几近完全没法进入那些来自家族性高胆固醇血症患者的细胞。这个简单的发现说明胆固醇进入细胞一定需要通过某种“主动”的生物学机制,而不会仅仅是依照热力学定律自由散布进入细胞。

为了详细地追踪低密度脂蛋白份子是如何与细胞产生作用的,在那个显微镜成像技术依然非常落后的时期,“金帅哥”和“棕帅哥”用放射性同位素标记了低密度脂蛋白,这样最少他们可以利用放射性同位素能够给胶片显影的这个特点,追踪低密度脂蛋白的去向。

首先他们意想到,放射性的低密度脂蛋白可以与表皮细胞表面牢牢地结合在一起。而如果同时加入大量的没有放射性的低密度脂蛋白,细胞表面的放射性信号会大大减弱乃至几近消失。这个实验结果本身其实不使人吃惊:低密度脂蛋白份子,不管是不是有放射性,应当一样具有结合细胞表面的能力。那末明显,当环境中非放射性份子数量大大超过放射性份子数量的时候,后者就会被淹没在前者的汪洋大海里,从而失去与细胞表面结合的机会。这类现象被恰如其分的叫做“竞争性结合”。

但是接下来的实验就开始变得有趣了:两位科学家发现,如果事前在培养皿里加入放射性的低密度脂蛋白,经过一段时间以后,再加入非放射性的脂蛋白颗粒,细胞膜上的放射性信号就不会被减弱直至消失,而是会延续的、长时间的存在。竞争结合的现象消失了!

仅仅是改变一下时间顺序,为何会出现这么大的差别?“金帅哥”和“棕帅哥”在发表于年的第二篇里程碑式的文献里并没有做过量的猜想和推断。他们只是简单地说,这个结果或许说明低密度脂蛋白份子能够被细胞表面所“吸收”(takeup),所以不再会被竞争结合所替换掉。一个没法忽视的背景是,最少在当时的科学界,认为胆固醇份子可以根据热力学定律轻易通过细胞膜的想法实在是太过强大了,两位年轻人不希望冒然地提出自己的论断,招来过量的质疑和阻力。他们相信实验和数据本身能说明一切。

但是,对任何一个有生物学背景的读者,应当都不难猜到,“金帅哥”和“棕帅哥”的实验结果清晰地指向了几近是唯一符合逻辑的解释:带有放射性的低密度脂蛋白份子,应该是和细胞表面的一个蛋白质特异性结合,随后通过某种机制被“搬运”到细胞内了。这样它们就可以避免与后来加入的大量脂蛋白份子产生竞争结合,从而可以延续的产生放射性信号。

胆固醇——低密度脂蛋白——结合细胞表面受体——进入细胞——抑制胆固醇合成。当我们回头重新审视四十年前的实验数据,胆固醇合成的刹车系统已被完全和清晰地勾画出来。

在此以后,这对建立实验室仅仅三年的黄金搭档开始招兵买马,他们不再是“一个人在战役”了。“金帅哥”和“棕帅哥”渐渐地变成了金老头和棕老头,他们和他们的同事们在时光的背影里留下一个又一个伟大的发现,使得现在的我们可以自满地宣称,胆固醇和围绕着它的几近全部奥秘,已被完全的、详细的描绘了出来。

让我们按下快进键,匆匆欣赏一下他们的足迹吧:

年,高尔斯坦和布朗利用小约翰?戴斯普塔的细胞,证明低密度脂蛋白确切可以与细胞表面结合,并被细胞“吞噬”。而小约翰的细胞却没法结合并吞噬低密度脂蛋白,从而致使了严重的高胆固醇血症。

年,高尔斯坦和布朗与日本科学家远藤章(AkiraEndo)合作,证明了远藤刚刚发现的一种化学物质确切能够有效抑制HMG辅酶A还原酶的活性,从而为这类物资进入临床运用打开了大门。这类后来被命名为“他汀类”的化合物成为全部人类历史上最畅销的药物份子,到今天,有超过0万美国人服用他汀类化合物预防心脏病。

—年,他们的学生沃尔夫冈?施耐德(WolfgangSchneider)成功地分离并纯化出之前存在于假想中的、位于细胞表面并可以结合低密度脂蛋白的物资,并命名为低密度脂蛋白受体(LDLreceptor)。

年,他们的学生大卫?罗素(DavidRussell)成功克隆出低密度脂蛋白受体的mRNA序列。罗素是美国科学院院士,目前仍在达拉斯西南医学中心从事研究工作。

年,他们的学生托马斯?苏道夫(ThomasSudhof)成功鉴定出低密度脂蛋白的基因组序列,并开始尝试理解这个蛋白本身是如何被调控的。苏道夫现任教于斯坦福大学,美国科学院院士。他由于对神经元突触囊泡释放的研究取得年诺贝尔生理学或医学奖。

—年,他们的学生海伦?霍布斯(HelenHobbs)利用分子生物学和人类遗传学手段,发现家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白受体基因上存在大量遗传突变。霍布斯目前仍在达拉斯任教,美国科学院院士。

—年,他们的学生王晓东纯化和分析了一种名为胆固醇调理元件结合蛋白(SREBP)的蛋白质,这类份子能够在调理低密度脂蛋白受体的合成。SREBP的发现,证明了胆固醇合成最少存在两条负反馈调理机制:一条是通过抑制HMG辅酶A还原酶,一条是通过下降低密度脂蛋白受体的数量。王晓东已回到中国,建立了著名的北京生命科学研究所,并继续其研究工作,他同时是美国科学院院士、中国科学院外籍院士。

……

5十年的时光匆匆而过。到今天,我们依然可以在达拉斯西南医学中心的实验楼里找到“金老头”和“棕老头”的联合实验室。实验室里杂乱无章的瓶瓶罐罐,实验室外走过的穿着白大褂的年轻人,仿佛也和五十年前的样子别无二致。虽然“金帅哥”和“棕帅哥”已变成了“金老头”和“棕老头”,他们1同在实验室在报告厅讨论科学问题的习惯好像也看不到太多的变化。

不同的是,在他们实验室外的长廊上悬挂着的照片,向我们讲述着如今人们对胆固醇调理机制的全方位理解,也展现着过去四十年来从他们实验室里走来的许许多多年轻人的身影。

我们不该忘记,是这样一群人,用自己的青春、智慧和坚持,把隐藏在我们身体里、由造物在千万年中精雕细琢的秘密出现给我们,赚足我们的惊叹和崇拜。而这些秘密,也已在每一天的生活中,帮助我们塑造更好的自己。

如今的“金老头”和“棕老头”。4十年的密切合作,成绩一段硕果累累的旅程。









































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