肿瘤恶病质与白色脂肪组织棕色化一

张叁涛,杨红枚.

中华肿瘤杂志,,38(8):-.

晚期肿瘤患者多伴有恶病质的发生，这些患者身体功能减退，对抗肿瘤治疗的耐受力变差，存活率明显下降。目前临床上用于治疗肿瘤恶病质的手段十分有限，深入了解肿瘤恶病质发生、发展的分子机制，并从新的角度探索有效治疗手段是必要而迫切的。最新的研究表明，白色脂肪组织棕色化是肿瘤恶病质一项重要的特征，白色脂肪组织的这种转变导致脂肪动员增加，并使机体能量过度消耗，这可能是肿瘤恶病质发生、发展的重要原因之一。文章主要对肿瘤恶病质和白色脂肪组织棕色化的定义及特点进行了概述，并结合相关研究的最新进展，探讨了肿瘤恶病质研究的新方向。

恶病质是一种以脂肪和肌肉明显萎缩为特征并伴有系统性炎症的消耗性综合征。许多晚期肿瘤(如胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤等)多伴有恶病质的发生，一些其他慢性疾病(如充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等)和感染性疾病(如艾滋病、败血症、肺结核等)也会出现典型的恶病质症状。由肿瘤所致的恶病质称之为肿瘤恶病质。肿瘤恶病质是恶性的、多因素的、通常不可逆的疾病，其影响着50%～80%的肿瘤患者，并直接导致了约20%肿瘤患者的死亡。随着人口老龄化的进展，近年来，我国城乡男性和女性的恶性肿瘤发病率均呈明显上升趋势。若这些肿瘤患者并发恶病质，其身体功能将会减退，对抗肿瘤治疗的耐受力变差，生存率将会明显下降。而目前临床上用于治疗肿瘤恶病质的手段十分有限，某些药物在动物实验中有一定效果，而在临床试验中疗效不佳或者有明显副作用。深入了解肿瘤恶病质的发生、发展机制，并从新的角度探索有效的治疗手段是必要而迫切的。

机体能量的过度消耗是肿瘤恶病质患者体重下降的重要因素之一。机体内白色脂肪组织(whiteadiposetissue，WAT)主要负责脂质的储存，而棕色脂肪组织(brownadiposetissue，BAT)主要负责脂质的分解产热，但BAT并不是唯一的产热器官，一定情况下WAT内也可以诱导出类似棕色脂肪细胞的米色样脂肪细胞(beigeadipocyte)，这一现象称为棕色化(whiteadiposetissuebrowning)，棕色化的发生导致机体内脂肪动员增加和能量过度消耗，这也是新近发现的肿瘤恶病质患者机体虚弱的重要原因之一。为此，我们将对肿瘤恶病质和WAT棕色化的发生及调控机制进行简要介绍，并从二者的关联出发探讨肿瘤恶病质的预防和临床治疗的新思路。

一、肿瘤恶病质与脂肪萎缩的研究概况

1．肿瘤恶病质概述：

肿瘤恶病质是一种以脂肪萎缩和肌肉萎缩为特征的多因素综合征，传统的营养支持并不能逆转患者体重下降的趋势。目前，恶病质公认的参考诊断标准是：过去6个月内体重下降5%或者体重持续下降2%，并同时伴有体质指数(bodymassindex，BMI)20kg/m2或者体重持续下降2%且伴有肌肉衰减；另外，患者通常食欲下降，并伴有系统性炎症。根据厌食、代谢异常、肌肉总量、生理功能受影响程度，恶病质的发展进程初步分为3个连续且没有明确分界的阶段，即前恶病质期、恶病质期和难治性恶病质期。应对肿瘤恶病质的不同阶段，临床上尚未有统一的针对性指导方案。

2．肿瘤恶病质的治疗：

目前，临床上针对该病的治疗一般围绕刺激食欲、促进合成代谢、抗炎、抗氧化应激等展开，临床常用药物有醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、皮质类固醇和氧雄龙。已经在临床试验证实有一定疗效的药物有环氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制剂、萨力多胺、褪黑素、胰岛素和支链氨基酸等。还有一些正处于临床研究阶段的新型药物，如胃饥饿素及其类似物、myostatin抑制剂、β-肾上腺素能受体激动剂、选择性雄激素受体调节剂和黑皮质素拮抗剂等。另外，还有一些需进一步研究的药物，如二十碳五烯酸、西洋参、大麻素类、哌醋甲酯等。某种单一的药物可能有一定作用，但更有效的方法还是针对肿瘤恶病质机制和临床症状的多层面、多药物的联合治疗，结合合理的锻炼和平衡的营养等，可能会有效改善患者的食欲、瘦体重(leanbodymass，LBM)以及活力状态。以上手段可能会起到有限缓解肿瘤恶病质的作用，但针对肿瘤恶病质的肌肉萎缩和脂肪萎缩，目前临床上却无安全、有效的药物。

3．肿瘤恶病质的特征：

肌肉萎缩和脂肪萎缩是肿瘤恶病质的两大重要特征。发生肿瘤恶病质的机体，其肌肉组织内蛋白生成通路受到抑制，而蛋白降解通路受到促进，泛素蛋白酶体和自噬溶酶体的激活与肌肉蛋白的降解密切相关。另外，肌肉组织里边的卫星细胞在特定情况下可分化为肌细胞，其功能受损也可会促进肌肉萎缩的发生。随着肌肉萎缩研究的深入，很多研究成果已进入临床试验，但未获得满意的效果。近年来，鲜受







































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