肿瘤恶病质与白色脂肪组织棕色化二

摘要

一、肿瘤恶病质与脂肪萎缩的研究概况

1．肿瘤恶病质概述：

2．肿瘤恶病质的治疗：

3．肿瘤恶病质的特征：

4．肿瘤恶病质脂肪萎缩的分子机制：

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二、WAT棕色化与肿瘤恶病质

1.WAT棕色化概述：

WAT一般认为是储能器官，而BAT是产热器官，棕色脂肪细胞在一定条件下表达大量的产热相关基因，致使其线粒体内解偶联蛋白1(uncouplingprotein-1，UCP1)的表达增加，UCP1将线粒体氧化呼吸链进行解偶联，使其三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，ATP)的合成减少，而产热增加。在某些特定情况下，如寒冷刺激、炎症因子刺激、β肾上腺素能通路激活等，WAT中也会出现高表达UCP1的米色样脂肪细胞，这种细胞既不是白色脂肪细胞，也不是棕色脂肪细胞，研究人员们将其称为beige细胞、brite细胞、iBAT细胞等。这种新发现的细胞呈多室性，细胞质内含大量线粒体，并表达许多和棕色脂肪细胞一样的产热相关基因，例如过氧化物酶体增殖激活物受体γ辅激活因子-1α(peroxisomeproliferator-activatedreceptor-γcoactivator-1α，PGC-1α)、诱导细胞死亡DNA断裂因子A样感受器a(celldeath-inducingDFFA-likeeffectora，Cidea)和Ⅱ型脱碘酶(diodinase2，Dio2)等。

2.WAT棕色化的调控因素：

目前，代谢性疾病(如肥胖症、糖尿病、动脉粥样硬化等)的发病率逐年上升，众多科研工作者一直希望找到"燃烧"体内多余脂肪的方法，所以WAT棕色化的相关研究一直是近年来的研究热点，许多调控WAT棕色化的因素相继被发现。

过氧化物酶体增殖激活物受体γ(peroxisomeproliferator-activatedreceptor-γ，PPARγ)是白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞分化和存在必不可少的转录因子，它可以使白色前脂肪细胞分化为米色样脂肪细胞，这种细胞内UCP1、PGC-1α和Cidea等产热基因明显上调，在棕色化进程中，PPARγ不仅起着诱导产热基因的作用，还发挥着抑制WAT相关基因(resistin和chemerin等)的作用。含有PRD1-BF1-RIZ1同源结构域的蛋白16(PRD1-BF1-RIZ1homologousdomain-containing16，PRDM16)是一种锌指蛋白，它是BAT发展的决定性因子，是WAT棕色化过程中的关键转录因子，PRDM16既参与诱导BAT基因，又参与抑制WAT基因。PGC-1α是PPARγ的辅激活因子，PGC-1α控制着线粒体的生成和氧化呼吸，在人皮下WAT原代细胞中PGC-1α过表达，可使白色脂肪细胞呈棕色脂肪细胞表型——细胞内UCP1表达升高，氧化呼吸链蛋白和脂肪酸氧化酶表达升高。

除了上述3个重要转录因子，棕色化还受其他一些转录因子的调控，如叉头框蛋白C2(forkheadboxproteinC2，FOXC2)、类固醇受体共激活因子1(steroidreceptorcoactivator-1，SRC-1)和转录中介因子2(transcriptionalintermediaryfactor-2，TIF2)等。另外，棕色化的发生还受鸢尾素(irisin)、儿茶酚胺类、心脏钠尿肽(cardiacnatriureticpeptide，CNP)等分泌性激素的调节。一些miRNA也可能参与棕色化的调节，如miRNA-b-、miRNA-a等。

3．肿瘤恶病质中WAT棕色化的研究：

最新的研究表明，WAT的棕色化也发生在肿瘤恶病质小鼠和人类患者体内。Wagner研究组和Spiegelman研究组研究发现，在肿瘤小鼠发生恶病质的早期，其WAT中就会产生表达UCP1的米色样细胞，且这种变化也发生在人类肿瘤恶病质患者体内。我们也研究证实，在C57小鼠和CD2F1小鼠肿瘤恶病质模型中，腹股沟皮下WAT和附睾、子宫周围WAT中UCP1的表达上调，这说明棕色化的发生不仅出现在皮下WAT，而且也出现在性腺周围的WAT中。这些现象意味着储能的WAT向产热的BAT转化。

Wagner研究组证实，在肺癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、黑色素瘤等不同的肿瘤模型中，小鼠WAT内都发生了米色样细胞增多的情况，在肿瘤发展过程中，脂肪萎缩的同时伴随着能量的过度消耗。与炎症参与恶病质进程的观点一致，他们证实了恶病质小鼠体内IL-6在WAT棕色化中的作用：研究人员在不表达IL-6的肿瘤细胞内过表达IL-6后，将这种细胞接种到小鼠身上，小鼠WAT中UCP1表达上调，并伴有明显的恶病质状况；给予小鼠IL-6抗体或敲除小鼠IL-6受体之后，小鼠WAT中产热基因下调，且恶病质的症状明显缓解。另外，研究人员用药物阻断β3肾上腺素受体后，也明显减轻了肿瘤小鼠WAT棕色化和恶病质的状况。该研究还证实，人类肿瘤恶病质患者WAT中脂肪细胞萎缩，且UCP1表达上调。相对于正常人的脂肪组织而言，8例肿瘤恶病质患者的脂肪组织在形态学上显示出明显的萎缩状况，即单个脂肪细胞体积减小，细胞质内脂滴明显丢失，细胞呈圆形或上皮样；且在这8例患者中，7例患者的脂肪组织中UCP1阳性。

Spiegelman课题组采用Lewis肺癌(Lewislungcarcinoma,LLC)小鼠模型，探讨肿瘤源性的因子是否参与了肿瘤恶病质小鼠WAT内产热相关基因的调控、糖转运、β氧化以及脂质降解。结果显示，肿瘤细胞可诱导、调节产热基因的相关因子表达上调，且上皮生长因子家族中的甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroidhormone-relatedprotein，PTHRP)在WAT棕色化过程中起着关键作用。研究人员用特异性抗体中和PTHRP后，小鼠WAT中UCP1的表达明显下调，并有效抑制了LLC肿瘤小鼠脂肪和肌肉的萎缩。肿瘤恶病质患者体内PTHRP的表达与机体LBM密切相关，在47例非小细胞肺癌和结肠癌患者中，血清PTHRP阳性患者的LBM低于PTHRP阴性患者，且静息能量消耗明显增加。这些研究结果表明，PTHRP抗体可能会对肿瘤恶病质或其他原因导致的恶病质有一定疗效。

在肿瘤恶病质小鼠体内也存在着BAT的激活、脂质降解、线粒体能量解偶联和放热。正电子发射计算机体层摄影(positronemissiontomography-







































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