IGFBP3基因甲基化与癌症预后

IGFBP3(insulin-likegrowthfactorbindingprotein3,IGFBP3)基因定位于7p12-14,其编码的蛋白产物为胰岛素样生长因子结合蛋白3，IGFBP3是IGFBPs家族6种结合蛋白中血清中含量最高的一种。作为一种多功能蛋白，IGFBP3可以抑制细胞的生长并诱导凋亡。IGFBP3是IGF-1的转运蛋白，IGFBP3可以通过延长IGF-1的半衰期、限制其与IGF-1R的结合来调控IGF-1的生物活性，从而抑制细胞增殖。此外，IGFBP3还可以在IGF-1非依赖的情况下参与多条细胞信号通路（如Smad/TGF-beta通路）调控肿瘤的发生发展、转移及复发。

像其他肿瘤抑制基因一样，IGFBP3基因启动子的甲基化及其引起的基因转录沉默可见于多种癌细胞，包括肝癌、早期非小细胞肺癌、前列腺癌、膀胱癌及卵巢癌。它与直肠癌、乳腺癌等人类多种肿瘤的发生有关，还与肺癌和卵巢癌临床疗效不佳有关。IGFBP3与肿瘤的侵袭和分化有关，可作为宫颈癌预后预测的指标。

肿瘤

预后

IGFBP3可以抑制胃癌的肠转移，并提高胃癌患者的预后情况。MengXue等的研究发现，IGFBP3在胃癌肿瘤组织中的表达显著低于癌旁组织，而高表达往往对应着更长的生存期。体外实验中，IGFBP3基因启动子敲除后，基因的表达沉默显著增强了胃癌细胞的迁移能力。此外，IGFBP3基因在III、IV期胃癌患者中的甲基化明显高于I、II期。在卵巢癌的研究中，WileyA等人发现，IGFBP3基因启动子的甲基化可作为早期卵巢癌患者的预后指标。相比晚期患者，早期患者的IGFBP3水平更高，且有更好的生存情况。

LucíaPérez-Carbonell等在一项针对位结直肠癌患者的研究中发现，IGFBP3基因在癌组织中的甲基化程度显著高于正常组织，且IGFBP3基因的甲基化与BRAFVE突变的产生存在正相关性。同时，对II、III期的CRC患者而言，低程度的IGFBP3基因甲基化对应着更短的无病生存期（DFS）。进一步研究发现，当接收化疗（5-FU）后，IGFBP3基因甲基化程度低的患者拥有更长的总生存期（OS）和无病生存期，而对于IGFBP3基因甲基化程度高的患者，化疗并不能提高其生存期。

OlgaPernía等人在对非小细胞肺癌的研究中也有相似的发现：相比IGFBP3启动子非甲基化的NSCLC细胞，放疗对启动子高甲基化的细胞更有效。放疗使化疗耐药的细胞中高甲基化的IGFBP3的启动子去甲基化，IGFBP3基因得以重新表达，从而抑制了PI3K/AKT通路。而对于那些IGFBP3启动子非甲基化的患者，单纯的化疗治疗比放化疗混合治疗方法更能延长他们的总生存期。

这些研究表明，IGFBP3基因启动子的甲基化状态有可能可以作为癌症患者治疗方法选择的一个参考因素。

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