识图君TSCRAML应用mTOR抑

结节性硬化症（TSC）是一种常染色体显性遗传性疾病，TSC患者的肾脏病变包括肾血管平滑肌脂肪瘤（RAML）、肾脏囊性疾病和肾细胞癌，其中RAML可见于80%以上的TSC患者，RAML破裂出血或肾脏相关并发症是80%成年患者的主要死亡原因。

目前TSC-RAML的药物治疗中，mTOR抑制剂的疗效较好，已得到临床认可。mTOR是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，是一些肿瘤发生、发展的重要靶点。mTOR抑制剂作用于mTOR信号通路分子，抑制mTOR通路，阻断各种生长因子异常信号的传导，抑制肿瘤的发生、发展。依维莫司作为一种新型的mTOR抑制剂，目前在临床用于TSC-RAML的靶向治疗。关于依维莫司治疗TSC-RAML的临床治疗模式，有下面几种：

一、依维莫司长期足量治疗TSC-RAML

早在年，国际TSC委员会就已推荐mTOR抑制剂作为治疗TSC-RAML的一线治疗方案。目前对于运用依维莫司治疗TSC-RAML，国内外临床医生的统一意见是足量、长期服用，服用剂量为10mg/d。

根据多个临床研究，可以证实多数TSC-RAML患者获益于依维莫司的长期足量治疗。EXIST-2为一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床试验（见参考文献2）。结果显示依维莫司组在平均口服药物28.9个月时，54％的患者RAML体积缩小＞50％；治疗2年时，RAML体积缩小＞30％和＞50％的患者比例分别为81.6％和64.5％。

研究结果提示，依维莫司中位治疗时间为46.9个月（51.8％患者治疗≥４年），RAML的缓解率达到58％.有97％的患者在研究期内出现病灶缩小。只有16例（14.3％）患者出现RAML进展，但没有肾错构瘤出血和肾切除事件。

目前，依维莫司是国内外唯一获得批准用于治疗TSC-RAML的mTOR抑制剂。根据国内最新的《TSC-RAML诊疗与管理专家共识》，对于无临床症状、生长中RAML最大直径大于等于3cm的成年TSC-RAML患者，优选依维莫司作为一线治疗用药。并且推荐依维莫司标准用药剂量为10mg/d，根据肝功能、不良反应及药物相互作用调整剂量，建议在不良反应可控的前提下，优先推荐长期足量使用依维莫司。

二、间歇性依维莫司治疗TSC-RAML

一些研究者们认为，当AML大小4cm时，其破裂的概率较低，于是思考长期服用依维莫司产生的不良反应是否可以尽量规避，出于这些原因，研究者们对于患者是否需要长期服用依维莫司提出疑问。目前运用依维莫司间歇治疗TSC-RAML，服用的药物剂量依旧为标准剂量（10mg/d）。

国外某项对26例TSC-RAML患者的研究中（见参考文献6），制定依维莫司治疗TSC-RAML的“停药规则”：AML的大小减少到≤4cm，或依维莫司用药≥12个月，且RAML的体积变小达到平台期。“恢复规则”：停药后AML体积增加到治疗前体积的70%。图1为研究中某患者的肾脏CT变化（a：治疗前；b：依维莫司治疗6个月后，肿瘤体积减小；c：停用依维莫司9个月后，肿瘤体积增大；d：依维莫司再治疗6个月后，肿瘤体积减小。）

图1

病例来源：参考文献6

26例患者中8例在停用依维莫司后12个月内未出现RAML扩大。其余18例患者的RAML均在停药后逐渐变大，停药后RAML体积反弹率较高。在依维莫司初始治疗期间，不良反应的发生率约为12%，再治疗期的不良反应发生率基本为零，提示依维莫司再治疗期间的不良反应事件较初始治疗期间的不良反应明显较轻。这项研究结果提示间歇停药对于TSC-AML治疗并不是最佳方案，大部分患者仍需要在停药后重新服用依维莫司以控制RAML体积的反弹。

此外，国内空军军医大学的研究团队也通过对中国西北部接受标准剂量依维莫司治疗的TSC-AML患者研究分析，结果显示TSC-AML患者中短期使用依维莫司治疗的RAML体积减少率与国外长期（6个月以上）依维莫司治疗相似，但停药后发生RAML进展的风险显著增高。通过研究认为在治疗TSC-AML时长期使用依维莫司比短期使用更能获得稳定的疗效。

根据目前的临床研究，间歇性依维莫司治疗TSC-RAML，可一定程度减少药物整体服用剂量和不良事件的发生，但停药后发生RAML进展的风险仍然存在，且国内研究显示间歇性依维莫司治疗的停药复发风险高于国外临床研究。建议依维莫司治疗TSC-RAML时，若出现停药，则需要定期复查注意相关指标的监测。一旦发现RAML体积反弹，建议恢复依维莫司的长期治疗。

三、低剂量依维莫司治疗TSC-RAML

在用依维莫司治疗TSC-RAML时，由于治疗费用等问题，部分患者实际服药不能达到足量的用药剂量，对于这一现象，一些研究者对于持续低剂量依维莫司治疗TSC-RAML的方案治疗进行研究，探讨连续低剂量依维莫司对TSC-RAML的疗效及不良反应的影响。

医院泌尿外科近期的一项临床研究（见参考文献4），选取5年期间，科室接受依维莫司治疗的TSC-RAML患者48例，分为标准剂量组（10mg/d）和低剂量组（5mg/d）。治疗3个月时，标准剂量组和低剂量组的最大RAML体积缩小率分别为90.56%和75.64%，6个月时分别为92.98%和83.19%。最大缩瘤率方面标准剂量组在3个月时显著高于低剂量组，到6个月时差距有所缩小。低剂量组口腔炎的发生率明显低于标准剂量组。

根据研究结论分析，低剂量依维莫司治疗可以降低患者不良反应发生率，但对于希望短期内（3个月内）尽可能缩小RAML体积的患者而言，标准剂量的依维莫司治疗效果明显优于低剂量治疗，且关于低剂量依维莫司治疗效果能否进一步接近标准剂量的治疗效果，还需要临床研究中后续观察。

此外，国内一项依维莫司序贯治疗的研究（见参考文献7），通过先给予口服依维莫司（10mg/d）3个月，然后第4个开始减量为口服依维莫司（5mg/d）至第12个月与标准剂量组对比。两组患者RAML的体积总和与治疗前相比减少≥50%的患者比例差异在第1、3、6、9、12个月均无统计学意义。同时序贯治疗在皮肤病变的反应率方面与标准剂量组也无差异。在依维莫司未减量前，两组的不良反应无显著差异，当治疗进行到12个月时与标准剂量组相比，序贯治疗组的总体不良反应发生率和3~4级不良反应发生率均显著降低。这也为依维莫司治疗TSC-AML提供了新的给药思路。

国内关于依维莫司用药剂量的研究中（见参考文献5），认为依维莫司的血药浓度8ng/ml时，小剂量的依维莫司（2.5mg-5.0mg/d）可以明确的减少TSC-AML的体积，当依维莫司的血药浓度＜8ng/ml时，只有50%患者的RAML发生了缩小，且缩瘤率并不能满意。虽然在临床试验中，有些患者在依维莫司血药浓度只有3ng/ml时仍有反应（见参考文献8），但目前大部分学者认为在依维莫司血药浓度应8ng/ml时，才能获得较为确切的治疗效果。我国最新的《TSC-RAML诊疗与管理专家共识》推荐：在进行低剂量的依维莫司治疗，需要监测血药浓度，参考值8ng/mL。

总结语

根据上文专家共识建议，患者在服用依维莫司治疗前，需要进行充分评估，在不良反应可控的前提下，推荐标准剂量服用依维莫司，不建议长时间停用。在依维莫司治疗期间，推荐起始2周、6周、12周及其后每3-6个月密切随访评估安全性、血压及肾功能变化情况，推荐在3、6个月及其后的每6个月行腹部MRI检查评估靶病灶体积变化。

对于考虑不良反应、医疗费用等因素的患者，在足量治疗维持时间6个月的基础上，可以尝试进行间歇性治疗模式或低剂量治疗模式，低剂量治疗需要监测血药浓度，参考值8ng/mL。关于如何结合患者的实际情况，探索依维莫司治疗TSC-RAML的效果基本不变的情况下，可以降低治疗成本和减少不良反应的发生率，需要临床医生的后期深入研究。

参考文献

[1]施国海.《结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤诊治专家共识》解读[J].西部医学,,31(03):-.

[2]BisslerJJ,ChrisKJ,ElzbietaR,etal.Everolimuslong-termuseinpatientswithtuberoussclerosis