人源化小鼠模型助力肿瘤免疫疗法临床前研究

编者：肿瘤治疗一直是医学界的一大难题，传统的放化疗对于千变万化的肿瘤已经黔驴技穷。CAR-T的出现给肿瘤患者带来了新的希望，紧接着PD-1和PD-L1等药物的出现，让肿瘤变为慢性病提供了可能。但凡事总是有利有弊，CAR-T的治疗会带来细胞因子风暴等风险。所以肿瘤免疫治疗药物临床前的评价在整个药物研究过程中非常重要，建立一套能准确评估CAR-T治疗疗效及风险的评价体系就显得弥足重要。生物谷针对这两个问题对临床前研究专家彭思颖博士进行了一个采访，采访内容如下：

生物谷：生物研究市场竞争激烈，您在年8月创立北京艾德摩生物技术有限公司，请问您当时创立这家公司的初衷是什么？以及艾德摩未来的发展规划是怎样的？

彭思颖：癌症研究中存在的一个主要问题，是缺乏能够用于描述候选治疗药物和作用效果的理想癌症模型，因此难以预测临床治疗疗效、难以探知病人对治疗方案出现异质性应答的原因。多年来我一直从事实验动物模型研发工作，纵观国内外市场上通用的实验动物模型，距离“理想”还有很远的距离。

以前的癌症动物模型是将癌症细胞株打在免疫缺陷小鼠身上，然后做药物筛选试验。这种模型与临床的相关性不到5%，将获取的治疗方案直接应用在病患临床治疗上效果很差。为了解决这些问题，年8月我创立了北京艾德摩生物技术有限公司，公司立足于建立患者来源的肿瘤异种移植PDX小鼠模型，并在PDX技术平台的基础上建立“活肿瘤样本库”，目前医院开展了肿瘤个体化治疗的深度合作。

研发最理想的人源化小鼠模型是我们艾德摩生物最初的创业理念。我们的梦想是建立高度人源化的小鼠活肿瘤样本库，应用于个体化精准医疗，为肿瘤患者提供个性化的“小鼠替身”，建立“医院”。通过对“小鼠患者”的治疗研究为人类患者提供最佳的治疗方案，为现代精准医学提供高度符合人类疾病特征的动物模型。我们相信艾德摩自主研发的PDX移植模型，将会为不同类型的癌症患者筛选出最为适合的治疗药物，同时为医生提供更为精准的临床用药指导。

生物谷：您受邀在“下一代CARCAR-T研讨会”上做报告，请问您对CAR-T目前的研究现状有何看法？

彭思颖：从我们这边的研究评价结果来看，我对CAR-T的临床治疗应用很有信心。肿瘤异质性是肿瘤治疗中存在的最大障碍，每个肿瘤都有各自不同的一些靶点，肿瘤的靶点治疗特异性很强，消灭一个靶点，又会有新的靶点，而找出每个肿瘤的靶点难度系数很高。目前对于解决肿瘤靶点的问题，我认为采用混合靶（多靶点）是首选，现在已经有很多药物是针对多靶点的；其次是药物的联合使用，例如PD-1可以和化疗药等进行联合使用。

CAR-T主要根据靶点进行设计，通过“重编码”患者的T细胞，激活体内的免疫细胞，调动人体的免疫系统，生成大量肿瘤特异性的CAR-T细胞，特异性清除肿瘤细胞，具有特异性强、作用期长和副作用小等优点，一直以来被认为是治愈肿瘤的终极手段。

虽说CAR-T是肿瘤的新希望，但目前还存在一些问题。比如CAR-T的安全性，CAR-T治疗对肿瘤靶点的要求高，但是目前很多肿瘤并没有找到特异性高的靶点，所以在CAR-T治疗中容易对正常细胞造成伤害，其疗效就会和化疗差不多。关于CAR-T的研究发展，需要结合临床，在进行CAR-T方案设计时也需要结合临床。

生物谷：艾德摩开发了一套用于CAR-T临床前评价的小鼠模型，您是否能介绍一下这个模型的特点及应用？

彭思颖：艾德摩自主研发的肿瘤免疫评价平台Ideal-Immune，通过利用肿瘤免疫人源化小鼠模型实现CAR-T的临床前评价。肿瘤免疫人源化小鼠模型是指将造血干细胞（Hematopoieticstemcells,HSCs）移植到免疫缺陷小鼠体内，在小鼠体内重建人免疫系统，在此基础上移植人源的肿瘤组织，获得肿瘤免疫双人源化小鼠模型。

我们的小鼠模型主要有两大特点：第一是能够准确地进行临床前有效性的评价，通过基于患者本身肿瘤组织的PDX小鼠评价模型，替换掉现用的基于商业化肿瘤细胞的评价体系。大量的研究已经证明该小鼠模型能够反映出肿瘤的异质性，在做临床预测时，更接近真实的临床结果。患者中的肿瘤组织异质性强，通过该评价系统可以很好地观察靶点被消掉后肿瘤会不会复发，可以很好地反映临床的疗效如何。在进行CAR-T治疗过程中，可以进行一系列的CAR-T靶向治疗，完成肿瘤从一个阶段到另一个阶段的治疗。

第二是能够准确地进行临床前安全性的评价，即基于人源化小鼠对CAR-T治疗的安全性进行测试。CAR-T常见的副作用有细胞因子风暴、脑病和B细胞发育不全。T细胞会攻击带有相同肿瘤抗原的正常细胞，引起细胞因子风暴。尽管后续的改进在持续研究中，但由于患者个体的差异，副作用仍无法避免。通过将肿瘤组织移植到小鼠模型体内，注射患者特异性的CAR-T细胞，监测CAR-T细胞的组织分布，CAR-T细胞存在时间以及肿瘤生长情况、小鼠体重变化、细胞因子浓度等，评估CAR-T的治疗靶标是否特异，预测CAR-T实际临床应用时会产生细胞因子风暴的可能性以及严重性，从而进行临床治疗方案的风险评估。

Ideal-Immune肿瘤免疫人源化小鼠模型由于同时具有人的免疫系统以及人源肿瘤组织，能够真实模拟人免疫系统与肿瘤相互作用的过程，可用于临床前评价肿瘤免疫疗法的有效性及安全性。

生物谷：艾德摩的肿瘤免疫评价平台Ideal-Immune除了能评价您刚所说的CAR-T外，是否还可以应用于免疫检查点阻断剂如PD-1等的临床前药效评价？

彭思颖：由于肿瘤的异质性，现如今治疗肿瘤的药物不论化疗药还是靶向药，每种药物在临床上的有效率约20%-30%，而免疫检查点阻断剂药物PD-1之所以在市场上很火爆，是因为它的有效率能达到40%左右。人的肿瘤系统非常复杂，我们公司的肿瘤免疫人源化小鼠模型是将，造血干细胞（Hematopoieticstemcells,HSCs）移植到免疫缺陷小鼠体内，在小鼠体内重建人免疫系统，在此基础上移植人源的肿瘤组织，获得肿瘤免疫双人源化小鼠模型，这将跟临床的数据非常接近。如果应用我们的小鼠模型进行PD-1药物的有效性评价，数据也是接近40%。

除了PD-1，我们的肿瘤免疫人源化小鼠模型还能对其他的免疫检查点阻断剂药物如PD-L1、CTLA-4等进行临床前有效性的评价。我们的人源化小鼠模型类似于一个检测Kit，可以对所有的免疫检查点阻断剂药物进行临床前有效性和安全性评价。

我们现在已经和一些药企进行合作，通过这个技术平台去验证药物的有效性和安全性。从结果来看，药物的检测评价效果与临床实际情况一致性很高，证明了这个平台是可以有效进行药物疗效评估的。

生物谷：近年来肿瘤新药不断面世，艾德摩的产品和服务是否对新药的临床前研究有所帮助？您对于相关市场的发展有何展望？

彭思颖：在药物的研发过程中，临床研究是至关重要的环节。对于企业和研究人员来说，临床研究需要高昂的成本，一旦试验失败，不仅面临着药物研究的搁浅，还会损失大量资金；对癌症患者而言，参加一些新药的临床试验，往往是他们的最后一丝希望，若是试验失败，将会给患者及其家庭带来更加巨大的打击。

因此，新药临床前研究的评价就显得极其重要了。每年都有大批的新药在I期临床的过程中被淘汰，毕竟动物实验和人体实验是有非常大的差别。什么样的药物可以进入临床试验？对于很多研究人员来说，这是一个很头疼的问题。如果有一套很好的临床前评价体系，比如利用人源化的小鼠模型进行新药的评估，就能提供非常有价值有意义的试验数据供参考。

如今针对不同癌症靶点的新药越来越多，从药企的角度来说必然会考虑新药的临床疗效和时间成本方面的风险与收益。因此临床前研究的重要性也越发被大家重视。我们认为临床前研究将会有大好的市场前景。

我们公司致力于提供一种跟临床非常接近的人源化小鼠药物评价模型，帮助药企提高药物临床试验的通过率，帮助患者找到最合适的治疗方案。我相信通过数据和数量的积累，一定能给这个评价平台提供一个更有力的临床评价依据。