用于肿瘤化学免疫疗法的双功能纳米载体

化疗是使用化学药物杀灭癌细胞达到治疗目的的一种方法。通常认为，化疗通过抑制细胞生长以及细胞毒性从而抑制肿瘤的生长，目前仍是肿瘤的主要治疗手段之一。然而，越来越多的证据表明，化疗引起的免疫应答也对抗肿瘤做出贡献。化疗试剂能修饰恶性肿瘤细胞，引起免疫应答或直接起到免疫刺激作用。但是，肿瘤生长和治疗过程中存在多种负反馈调节，影响免疫疗法的有效性，因此，阻塞这些负反馈调节通路是肿瘤免疫疗法中最有前景的方法之一。

吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）是一种重要的负反馈调节蛋白，能为肿瘤细胞生长制造免疫抑制微环境。IDO在一些肿瘤细胞中过表达，能催化必需氨基酸色氨酸（Trp）的降解，阻断细胞周期，使效应T细胞死亡。在利用紫杉醇治疗肿瘤过程中，IDO在肿瘤组织中的表达显著增加，表明IDO被诱导表达以平衡抗肿瘤的免疫应答。因此，针对IDO的肿瘤治疗成为了研究热点，尤其是与化疗相结合。近年来，已开发出很多有效的IDO抑制剂，如NLG，但大部分IDO抑制剂的水溶性很差。

免疫化学疗法结合了化疗试剂和刺激免疫的试剂，能改善肿瘤疗效，但也存在一些挑战，比如需要找到能将两种试剂有效地送达肿瘤的方法，改善IDO抑制剂的水溶性等。为了解决这些问题，匹兹堡大学的BinfengLu和SongLi教授课题组发展出一种基于PEG衍生NLG前药的全新的胶束纳米载体。这种双功能免疫刺激性的纳米胶束载体，是由前药与PEG、NLG和IDO组成的，还引进了芴甲氧羰基（Fmoc），以提高载体的载药量和稳定性。

图1：PTX/PEG2K-Fmoc-NLG胶束自组装的示意图

大多数药物载体是惰性的，PEG-Fmoc-NLG与它们不同，它表现出刺激免疫的活性。并且PEG-Fmoc-NLG比NLG包裹在类似的惰性纳米载体中以及口服NLG更有效（图2j），这是因为PEG-Fmoc-NLG能被有效地递送到肿瘤部位（图4b）。单独PEG2k-Fmoc-NLG就能效增强T细胞的免疫应答，在体内展现出显著的抗肿瘤活性。更重要的是，PEG2k-Fmoc-NLG纳米载体载带紫杉醇（PTX）的全身给药能使乳腺癌和黑色素瘤的老鼠模型中的抗肿瘤应答显著增强。

图2j：PEG2K-Fmoc-NLG与口服NLG的体内抗肿瘤活性对比

图4b：各种药物的NLG在4T1.2肿瘤老鼠血液中的动力学

这种方法的主要优点是能同时递送两种不同作用机理的试剂。此外，通过化学偶联和物理包埋，能达到多种药物可控释放的效果。实验结果证明，这种疗法能有效抑制肿瘤的生长，为肿瘤治疗开辟了一条光明的新道路。

参考文献：Chen,Y.,etal.,Animmunostimulatorydual-functionalnanocarrierthatimprovescancerimmunochemotherapy.NatureCommunications,:p..

整理编译：林叶

排版编辑：蒋鑫

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