抗血管生成药物贝伐珠单抗在控制肿瘤中不可

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抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素

在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的关键驱动因素。当肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不断发展、转移。

其中，影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常，肿瘤内血管系统结构异常、肿瘤内血管壁的细胞功能异常，这两点都是导致有效药物无法到达肿瘤组织的原因。

抗血管生成的关键在于抑制VEGF通路，高VEGF水平与不佳的临床预后相关。VEGF受体的作用为：促进现有内皮细胞的存活、有助于血管异常化、刺激新血管生长、增加血管通透性。

贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤

贝伐珠单抗是利用重组DNA技术制备的一种人源化单克隆抗体IgG1，通过与人血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制VEGF与其受体结合，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，贝伐珠单抗被应用于多种恶性肿瘤的治疗。

贝伐珠单抗清除半衰期长约20天，达到抑制血管生成，持续控制肿瘤的目的。对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效。

1.现有肿瘤血管系统的退化

对照人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统，抗VEGF治疗后，给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低，这一证据表明，治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要。

在带有人结肠腺癌（LST）的免疫缺陷小鼠（SCID）中，研究贝伐珠单抗对降低微血管密度（MVD）的作用，受试动物接受0.2mL(g/mL）贝伐珠单抗或生理盐水，与对照组相比，抗VEGF治疗显著降低LST肿瘤的血管通透性及血管体积（p0.05)，血管迅速退化。

2.减少肿瘤血流与体积

通过研究，6例原发性局部晚期直肠腺癌患者，接受5mg/kg贝伐珠单抗治疗，2周后接受贝伐珠单抗联合5-FU及外照射放疗；治疗完成7周后进行手术对5例患者中的4例进行分析，贝伐珠单抗使肿瘤血流减少40–44%，肿瘤血管体积减少16–39%，1例患者在贝伐珠单抗治疗后12天行乙状结肠镜检，显示肿瘤缩小30%。

3.抑制新生血管

接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降，超过50%，进而影响组织间隙液压下降，最终使有效药物到达肿瘤组织；持续使用VEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管；改善现存血管系统的通透性。

贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制

一线并持续抑制VEGF是转移性肿瘤患者的重要治疗策略。不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，VEGF基因稳定，很少出现获得性耐药。而作用于肿瘤细胞中的药物，由于基因不稳定，持续使用EGFR抑制剂5-6月后使KRAS状态发生改变。

持续使用贝伐珠单抗，获得显著临床疗效

在NO研究中，中位PFS的显著延长主要见于贝伐珠单抗持续应用直至疾病进展的患者。

观察性研究和随机III期研究均证明，进展后使用贝伐珠单抗治疗仍有显著生存获益

在一项非随机、观察性研究（BRiTE）中，贝伐珠单抗联合化疗治疗mCRC，与疾病进展即停用贝伐珠单抗的患者相比，进展后继续贝伐珠单抗治疗者的中位OS更长（分别为31.8个月和19.9个月，HR=0.48,p0.）。

总结

血管生成均是肿瘤发展的关键驱动因素，改善肿瘤微环境是治疗肿瘤的关键因素。其中，VEGF是肿瘤血管生成的早期、持续性启动因子，贝伐珠单抗精准靶向VEGF联合传统治疗，抑制血管生成，从而持续控制肿瘤使现有肿瘤血管退化抑制新血管生长降低现存血管通透性，贝伐珠单抗持续并跨线应用，能持续抑制血管生成，维持肿瘤控制，并且在各种肿瘤治疗中有广泛应用。

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