神经纤维瘤NF

神经纤维瘤（NF）是由于基因缺陷导致神经嵴细胞发育异常而引起多系统损害的常染色体显性遗传病（AD）。根据临床表现和基因定位，可将神经纤维瘤（NF）分为神经纤维瘤病I型（NFI）、II型（NFII）。

多发性神经纤维瘤I型临床表现为：

咖啡斑也称为咖啡牛奶斑，是出生时即有的淡棕色的斑块，色泽深浅不等，且不受日晒影响，大小从数毫米至数十厘米不等，边界清，表面皮肤质地正常。咖啡斑最常见于神经纤维瘤病患者，如果有6片且直径1.5cm的咖啡斑则需考虑神经纤维瘤病的可能；但是大多数有咖啡斑的患者并非神经纤维瘤病患者，咖啡斑是单纯的表皮先天性色素增多的表现；此外，咖啡斑还可见于其他神经外胚层疾病。

NFI是由vonRecklinghasen于年首次描述，主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤。1型神经纤维瘤发病的原因是NFI基因突变。NF1是抑癌基因，外显率高，定位于染色体17q11.2区域，基因全长为kb，cDNA长度为12.4kb，含有73个外显子，其DNA大小为kb，至少有三种kD左右的选择性编码个氨基酸的神经纤维素蛋白，分布在神经元，具有控制神经细胞分化（RAS-GAP）的功能，对RAS起负调控作用。肿瘤细胞内神经纤维瘤蛋白的缺失导致RAS及相关信号传递系统的激活，进而影响细胞分裂等。NFI型患病率为3/10万，50%-70%有家族史。

NF1患者往往易患各种肿瘤，尤其是神经系统肿瘤，约15%-20%的患者在生命早期就会出现视神经胶质瘤（OPG）。携带NF1基因突变的个体，视网膜神经元被光照激活后，可促进神经胶质瘤的发生发展。对于携带NF1基因突变的人来说，照进眼睛里的每一束光，可能都潜藏着启动脑肿瘤发生的风险。

遗传病的“镶嵌”概念指的是：个体存在包含不同遗传物质的2种细胞，受精后的有丝分裂、反转突变、重组突变均会导致镶嵌的发生。

对于神经纤维瘤（NF）这种遗传性疾病来说，镶嵌出现的概率是很低的。但有一种1型神经纤维瘤的亚型，携带1.2-1.4MDNA片段的杂合缺失，该片段覆盖整个NF1基因全长，此类亚型出现镶嵌的概率高达40%。

对于这种疾病亚型，除了有神经纤维瘤（NF）的表型外，还表现有面部畸形、大手大脚、骨骼异常、高度灵活的关节等表型。

这类亚型的神经纤维瘤（NF）表型往往较为严重，8%-38%存在智力低下，50%-76%有丛状纤维瘤，5%-21%存在恶性外周神经鞘瘤，31%-76%有骨骼异常，2%-29%存在先天性心脏病，有大量的纤维瘤和体内肿瘤负担。

通过多重连接依赖性探针扩增技术检测6个脂肪瘤和2个皮肤活检，并未检测到或仅检测到极低水平的1.3Mb的NF1缺失。

再通过数字PCR检测血液中携带杂合NF1缺失的细胞比例为87%，其他5个脂肪瘤中携带杂合缺失的细胞比例为8%、10%、13%、17%、20%。

无论在血液中检测出的遗传病新发杂合突变多么明显，在基因型-表型研究和遗传咨询过程中都得考虑是否存在镶嵌的可能。

NFII型又称为中枢神经纤维瘤或双侧听神经病，致病基因位于染色体22q12.2，NFII基因的产物为Merlin，由个氨基酸组成，Merlin参与多种细胞活动，具有调节细胞生长的功能。

Ⅱ型神经纤维瘤（NF2）

为双侧前庭神经Schwann细胞瘤，临床症状表现为耳鸣、耳聋及平衡功能障碍，同时可合并有其他颅神经或周围神经的Schwann细胞瘤、脑膜瘤；少数青少年病例发生后囊或皮质性白内障，少数病例有视网膜错构瘤或眼球运动受限。耳聋常发生于18～24岁，可为单侧渐进性，也可为双侧突发性。双侧NF2病例可检测出NF2基因突变，阳性率达65%，染色体定位于22q-12.2。对症状前的高危家庭成员进行NF2基因突变检测。将有助于NF2的早期诊断和治疗。NF2的产前检测也已应用于临床。

神经纤维瘤（NF）实验室检查：

神经纤维瘤（NF）基因诊断：

明确的遗传病理学特征是进行遗传检测的基础，能指导临床医师选择合适的遗传检测技术，从而制定高效而经济的检测流程。目前的检测方法主要有Sanger测序法、多重连接依赖式探针扩增技术（MLPA）等。NF1基因突变率高，约50%的患者是新突变，NF1基因突变以外显子21-27和外显子11-17相对集中。已报道的NF1基因突变超过种，85%-90%的基因突变为碱基缺失、插入（ins）或置换等，2%的突变为单个或多个外显子缺失（del）或重复（dup），5%-10%为包括NF1基因和其邻近基因的大片段缺失。NF2基因突变比NF1基因突变率低。在严重表现型NFII型个体中，发现的突变大多是无义突变和移码突变，而轻微表现型的NFII型个体多与错义突变有关。

神经纤维瘤（NF）产前诊断：

对遗传诊断明确、有生育要求的家系进行产前诊断，根据结果进行遗传咨询。

神经纤维瘤（NF）遗传

患者50%为新发突变，散发病例与父亲年龄相关，发病率约为1/。

按常染色体显性遗传（AD）方式进行遗传咨询。

若双亲之一是患者，就会遗传给他们的子女，子女中50%（1/2）半数可能发病；正常50%（1/2）。

若双亲都是患者，其子女有75%（3/4）的可能发病（双亲均为杂合子，子代中纯合子患病占25%（1/4），杂合子患病占50%（1/2），纯合子正常占25%（1/4））；

若患者为致病基因的纯合子，子女全部发病。

神经纤维瘤（NF）诊治：

1、详细询问神经纤维瘤（NF）先证者的症状学特征及遗传家族史。

2、查体时重点