限制前列腺肿瘤生长阻断巨胞饮作用

研究表明，PTEN缺乏的前列腺癌细胞通过巨胞饮（macropinocytosis）来清除细胞外蛋白质和坏死碎片，从而在低营养环境中存活并增殖。阻断巨胞饮会限制前列腺肿瘤生长，因此针对巨胞饮的前列腺癌治疗是很值得考虑和有前景的：

在营养有限的条件下，PTEN损失会促进成纤维细胞的巨胞饮

AMPK激活是巨胞饮的必要条件

PTEN缺乏的前列腺癌细胞表现出基本的巨胞饮作用

在前列腺癌细胞中，白蛋白的摄取是独立于巨胞饮

前列腺癌细胞的坏死细胞碎片仅由巨胞饮引起

前列腺癌细胞在生理条件下表现出巨胞饮

该研究论文已发表在CancerDiscovery上。

图

《PTEN缺乏和AMPK激活促进了前列腺癌细胞的营养清除和合成代谢》

只有在AMPK激活的情况下，PTEN损失才能增加巨胞饮。这就揭示了巨胞饮对AMPK的普遍需求，以及AMPK在压力下促进生存的一种新机制。在前列腺癌细胞中，白蛋白的摄取并不需要巨胞饮，但坏死细胞碎片证明了一种特定的巨胞饮物质。

同位素标记证实了在前列腺癌细胞中，巨胞饮的坏死细胞蛋白质促进了新的蛋白质合成。而坏死碎片的补充（而非白蛋白）维持了脂质储存，表明巨胞饮还可以提供除氨基酸以外的营养物质。

未转化的前列腺上皮细胞不是巨胞饮作用形成的，但是患者衍生的前列腺癌类器官、异种移植和自生前列腺肿瘤均表现为基本的巨胞饮，而且阻断巨胞饮会限制前列腺肿瘤生长。前列腺癌细胞胞外物质的巨胞饮是一种以前从未被重视的肿瘤-微环境相互作用，可被靶向以治疗前列腺癌。

癌细胞的合成代谢和增殖是由营养获取途径的上调所推动的，但是随着肿瘤的生长，营养物质变得有限，肿瘤坏死也会发生。不过通过巨胞饮刺激细胞外蛋白的清除，来激活Ras基因中的突变可以对抗养分胁迫(nutrientstress)。而PI3K活性对于Ras下游的巨胞饮来说是必备的，而PTEN抵抗PI3K途径，所以研究员假设PTEN缺乏的前列腺癌细胞也可能表现出巨胞饮，对抗养分胁迫。

经实验研究分析，研究人员发现无论是PTEN敲除还是PTEN-野生型鼠胚胎成纤维细胞（MEFs），都没有在完整的培养基中吸收巨胞饮葡聚糖和牛血清白蛋白（BSA）。但是在低营养培养基中，在PTEN敲除MEFs中，葡聚糖和BSA的吸收量大大增加。增加的摄取量与经巨胞饮的内化是一致的。

同时本研究还表明，单是PTEN损失不足以驱动巨胞饮：PTEN缺乏的MEFs也需要AMPK激活来形成巨胞饮体（macropinosomes），在有限营养条件下增殖。此外，ATG5或PAK1中缺乏的淘汰MEFs也能够证明巨胞饮作为一种营养应激反应，优于自噬。细胞除了可以通过自噬存活下来，还可以通过巨胞饮存活和增殖。

实验证明，坏死细胞碎片是由前列腺癌细胞通过巨胞饮引起的。研究员使用了患者样本和自生的肿瘤模型来确认在原发性前列腺肿瘤样本和生理背景下发生的巨胞饮。显示了AMPK激活可以通过刺激巨胞饮来促进低营养培养基中的生长，表明在已经形成的前列腺肿瘤中抑制AMPK，可能是一种更好的治疗策略。

图

模型—PTEN缺失会诱导依赖AMPK的巨胞饮，让坏死碎片转化为氨基酸和脂质，促进生长。完整细胞太大了以至于无法进入，但是胞外蛋白或许也被吞没了。

目前虽然肿瘤细胞中巨胞饮的合成代谢意义已经被很好地接受了，但仍需要特定的药物：只阻止巨胞饮形成或令其退化退化，从而更好地定义这个过程在肿瘤生长和发展中的重要性，特别是在体内。NHE抑制剂、AMPK抑制剂因具有与其它药物互补的抗肿瘤作用，或许可作为一种新的治疗手段。

关爱生命健康，致力疾病治疗

关爱生命，







































北京那家医院治疗白癜风技术好
北京那个医院治疗白癜风较好