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郭晔教授头颈部肿瘤的免疫治疗进展

时间:2017-9-14来源:症状体征作者:佚名点击:次

在6月23～26日召开的年临床肿瘤学新进展学术研讨会（BestofASCO?EventinChina）头颈部肿瘤专场上，医院的郭晔教授对今年ASCO头颈部肿瘤的研究进展进行了述评，指出：

1.吉西他滨是复发/转移性鼻咽癌重要的一线和解救治疗药物，其维持治疗的作用需进一步探索。

2.PD-1/PD-L1免疫治疗在复发难治性头颈部鳞癌的解救治疗中获得了很大的成功，而对于早期头颈部鳞癌的疗效需要进一步探索，免疫治疗有望成为头颈部鳞癌继手术、放疗、化疗后的第四种治疗模式。

3.针对PI3K的分子靶向药物初步显示和化疗具有良好的协同作用，需要III期随机对照研究来进一步验证。

4.免疫检查点抑制剂和分子靶向药的联合研究值得期待。

会后，郭晔教授就头颈部肿瘤的免疫治疗进展、肿瘤免疫治疗疗效的评估等问题回答了丁香园的提问。

晚期头颈部鳞癌的免疫治疗

T细胞激活的受体有CD28、OX40、GITR、CD、CD27、CD40，与配体结合后可激活T细胞，「打开油门」识别杀伤肿瘤细胞；

抑制性受体有CTLA-4、PD-1、PD-L1、TIM-3、VISTA、LAG-3，与单抗结合后，「松开刹车」识别杀伤肿瘤细胞。

肿瘤细胞表面有PD-L1高表达，其可与CD8+T细胞结合，结合后抑制性受体发挥作用，灭活树突状细胞、肿瘤细胞无法被免疫细胞识别，这使得很多肿瘤发生「免疫逃逸」的现象。

抗PD-1/PD-L1抗体主要阻断肿瘤细胞与CD8+T细胞结合过程，激活树突状细胞、CD8+T细胞，同时CD8+T细胞分泌干扰素等，进一步发挥免疫识别作用。

头颈部鳞癌存在白细胞共同抗原HLA的表达解构、PD-L1高表达、抑制性细胞因子（TGF-β、IL-6、VEGF等）分泌，如何增强抗原表达、增加T细胞杀伤活性、调节细胞因子，是未来需要探索的。

目前PD-1/PD-L1、CTLA-4抑制剂的研究只是免疫治疗的冰山一角，还有很多其他通路值得去探索发现，只有彻底搞清楚头颈鳞癌免疫状态的构成，用不同的免疫药物结合手术放疗化疗，才能根本上改善疾病预后。

免疫治疗联合放疗：前途光明

目前，免疫治疗在恶性黑色素瘤、肾癌中取得了显著疗效，头颈部鳞癌与恶性黑色素瘤、肾癌一样，也是为免疫缺陷肿瘤。在今年的ASCO年会中，PD-1单抗在晚期头颈部鳞癌中也显示出疗效，PD-1单抗单药用于头颈部鳞癌的解救治疗，明显的缓解了有效患者的PFS和OS。

结合近年来头颈部治疗领域的进展，国外专家提出：免疫治疗在未来有望成为头颈部鳞癌手术、放疗、化疗以外的第四种治疗模式。

放疗是头颈部鳞癌的重要治疗模式，很多研究证明放疗与免疫检查点抑制剂特别是PD-1/PD-L1单抗有很好的协同作用。

一些患者在联合治疗后，出现照射区以外的肿瘤的自发退缩，这是「远端辐射效应」——放射线增强了肿瘤细胞抗原递呈的效应，产生更多的CD8+T细胞，随着血液迁移到远端照射区域以外，使得未经照射区域的肿瘤得到一定程度的控制。

目前，约70%头颈部鳞癌患者的治疗模式中涉及放射治疗，未来或可将放疗和免疫检查点抑制剂的应用结合，改善晚期乃至早期头颈部鳞癌的治疗效果。

免疫治疗疗效的评估

精准医学时代，疗效评估的也需要个体化。

RECIST标准仍然是实体瘤疗效评估的金标准，分子靶向治疗和免疫治疗后的肿瘤变化与传统细胞毒药物存在很大的区别，对于某些具有特异性分子靶向药物治疗的特殊瘤种，有必要采用特异性的疗效评估标准。

irRC标准（下表）有望成为免疫治疗疗效评估金标准。

缓解

定义

CR在不小于4周间隔的2次连续检查中，所有病灶消失PR在不小于4周间隔的2次连续检查中，肿瘤符合与基线相比缩小≥50%SD与基线相比肿瘤符合缩小＜50%，且与最小时相比增大＜25%PD在不少于4周间隔的2次检查中的任一时间点，肿瘤负荷与最小时相比增大≥25%

肿瘤负荷=SPD（靶病灶+新可测量病灶）

假性进展（pseudoprogression）的评估

应用免疫检查点抑制剂治疗恶性黑色素瘤，常出现肿瘤病灶短期内增大的现象，而患者症状有得到控制。对这些病灶进行活检，结果显示：肿瘤细胞并无过多残存，而以免疫细胞包括T淋巴细胞、吞噬细胞为主。

这是免疫检查点抑制剂激活了免疫细胞，使得免疫细胞大量富集在肿瘤表面或内部。虽然从影像学和外观上肿瘤扩大、似乎进展了，但实际上它是「假性进展」。

临床中除了需要对增大的病灶进行穿刺、活检以外，还需要观察患者治疗后的整体情况。如果症状未出现恶化、甚至缓解，一般建议先不终止免疫治疗，而继续治疗1～2个月。如果有效，肿瘤会表现出外观和CT上的显著缩小。