多发性内分泌腺瘤病1型

多发性内分泌腺瘤病1型（multipleendocrineneoplasia1），即MEN1型，是常染色体显性遗传疾病，又称为Weber综合征，其男女发病率相等，80%的患者在50岁以前发病。在普通人群中患病率2~20/10万，从随机选择的尸检病例中发现，MEN1型的患病率为0.25%，而在原发性甲状旁腺功能亢进症的患者中发现MEN1型的患病率为18%。MEN1可有多种临床表现，以甲状旁腺、肠胰内分泌瘤、垂体瘤及肾上腺瘤组成为特征，其症状和体征取决于累及患者肿瘤的类型。

临床表现

甲状旁腺功能亢进症

为MEN1型中最常见并最早出现的病变。早期可较长时间表现为无症状性高血钙；约25%患者证明有肾结石和肾钙化。与散发性甲状旁腺功能亢进不同，发现MEN1型中甲状旁腺弥漫性增生或多发性腺瘤常常多于单个腺瘤。但临床症状与一般甲状旁腺功能亢进患者无明显区别。

肠胰内分泌瘤

可分为功能性或无功能性，包括：①胃泌素瘤：常伴Zollinger-Ellison综合征约占MEN1中肠胰瘤的50%-60%。是非β细胞肿瘤分泌最多见激素，伴有难治性和复合性消化性溃疡，多数患者溃疡呈多发性，部位不典型，出血，穿孔和梗阻发生率相应高。这些患者极高胃酸分泌伴随胰脂酶失活，导致腹泻和脂肪痢。一般高胃泌素血症与高钙血症往往同时合并存在。②胰岛素瘤：胰腺胰岛细胞是MEN1型中次常见的受累腺体，占患者30%~75%，由于不同来源的胰岛细胞肿瘤可分泌不同种类的激素或生物活性物质，因此临床上表现为相应激素分泌增多的症状。胰岛素瘤常为多发性，体积较小，其中约25%为恶性。临床上主要表现为反复发作的低血糖症状，进食或服糖后症状缓解。③胰高糖素瘤:临床上表现为糖尿病，并常伴有特征性的皮肤病变(即移行性坏死液化性红斑)。④血管活性肠肽瘤：少见，临床表现为严重水泻、脱水、低血钾，但胃酸缺乏或低胃酸、无消化性溃疡，还可伴有皮肤潮红、低血压等。⑤其他:如胰多肽瘤、降钙素瘤、生长激素瘤、无功能瘤等。

垂体瘤

垂体瘤发生率约25%。大多为催乳素瘤，可伴或不伴生长激素分泌增多；其次为生长激素瘤、无功能瘤及ACTH瘤伴Cushing综合征。其临床症状主要表现为相应激素分泌过多的表现；若瘤体较大则可出现局部压迫症状，如头痛、视野缺损、或因正常垂体细胞被破坏而致腺垂体功能减退的症状与体征。

肾上腺腺瘤

肾上腺腺瘤包括分泌皮质醇的腺瘤。MENl中出现Cushing综合征有三种可能:①肾上腺腺瘤；②垂体ACTH瘤；③类癌伴异位ACTH综合征。

其他病变

在MEN1中甲状腺腺瘤及其他甲状腺疾病亦较为多见。有些患者可有多发性脂肪瘤、平滑肌瘤。

诊断及鉴别诊断

对上述具有一种或几种临床症状，且有明确家族史的患者，通过测定上述有关内分泌腺体分泌的激素水平及功能试验，并进行相应的定位检查，一般可明确诊断。如测血清钙、甲状旁腺激素、促胃液素和催乳素等；当需要时，作附加实验室和诊断试验，垂体CT或磁共振亦应进行。胰腺胰岛素瘤通过证明空腹低血糖伴有高胰岛素血症而确立诊断。促胃液素分泌非β细胞肿瘤可有高基础促胃液素水平，对钙滴注时有过度反应和灌注胰泌素后有促胃液素反常升高而确立诊断。高基础胰多肽或促胃液素或对标准餐这一激素过度反应，可能是MEN1综合征累及胰腺的早期症状。生长激素增加，不能被葡萄糖和胰岛素样生长因子-1(IGF-Ⅰ)所抑制而确立肢端肥大症诊断。

由于MEN1型的临床病程在不同的患者是可以完全不相同的，并且多个腺体的病变可以同时或先后发生，也有的患者在出现第一个腺体的病变若干年后才发生其他腺体的病变。因此，当诊断此病时应先是详细询问并了解其个人与家族病史，再进行相关检查以确诊本病，对患病或未患病的家族成员均应进行严密随诊，定期进行相关检查。有条件的实验室可进行menin基因突变检测。

MEN1型需要与非MEN的同类病变相鉴别，两者的临床表现及定性、定位检查相似，但从其多发性病变及家族史不难进行鉴别。

治疗

甲状旁腺功能肿瘤

手术是治疗的首选。切除3个甲状旁腺，另一个切除一半，留下半个甲状旁腺，可考虑自体移植的全甲状旁腺切除术(4个甲状旁腺全切除，将外表上接近正常的一个腺体的一半移植于一侧习惯上非主要使用的前壁肌肉中)。微创甲状旁腺切除术通常不推荐，因为多个腺体通常会受到影响。

肠胰内分泌瘤

主要目的是尽可能长时间地控制患者的疾病，保持良好生活质量。对有症状的功能性胰腺NET包括胰岛素瘤治疗的目的是通过手术实现治愈。所有胰岛素瘤，都应尽可能手术切除；85%-95%的患者可以通过手术治愈。对于MEN-1合并胃泌素瘤或NF-pNETs的患者，如＜2cm不建议手术治疗；＞2cm则建议行挖除术，仅对少数特殊病例可行胰十二指肠切除术。

医学疗法包括质子泵抑制剂和生长抑素类似物以抑制胃酸过多。其中指出了定期胃镜监测高胃泌素血症，鉴别纤维素酶疾病和胃类癌。手术对无功能胰腺肿瘤的作用是有争议的。我们建议肿瘤大小超过1厘米和/或证明6-12个月的显着增长考虑手术治疗。不可切除的肿瘤的治疗包括生长抑素类似物，生物疗法，靶向放射性核素治疗，局部治疗和化疗。化疗可用于不能手术或转移性胰腺NET。对于晚期分化良好的胰腺NET患者，可考虑使用舒尼替尼和依维莫司。

垂体瘤

MEN1相关垂体瘤的治疗与非MEN1垂体瘤的治疗相似，合适药物治疗（例如催乳素瘤的多巴胺激动剂；生长抑素类似物奥曲肽或兰瑞肽）或选择性经蝶窦垂体切除术，放射治疗残余不可切除的肿瘤组织。

肾上腺腺瘤

MEN1相关肾上腺肿瘤的治疗与非MEN1肾上腺肿瘤相似。手术用于功能性肿瘤（例如原发性醛固酮增多症或皮质醇增多症），以及无功能肿瘤具有非典型特征，大小超过4厘米，或在6个月的间隔内显着增长。

MEN1的筛查

对患MEN1者的家族成员应作全面的病史采集及体检。重要的实验室检查为血离子钙浓度测定，或作血总钙测定加血浆蛋白测定校正，从15岁开始定期检查。此外催乳素、胃泌素及空腹血糖测定也有助于诊断。Menin基因突变检测由于过于复杂、昂贵，具备条件的研究室可以施行。

作者：医院消化内科段晓玲

审阅：医院消化内科主任殷飞

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