Immunity免疫抑制新靶点肿瘤浸

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于晓彧

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天择的第9期推送：关于免疫抑制新靶点

人体免疫系统中含有可杀伤肿瘤细胞的肿瘤特异性CD8+T细胞，随着肿瘤蔓延与免疫抑制的发生，该类细胞却会发生功能衰竭与寿命减短（Tcellexhaustion）。

大量研究表明，T细胞表面大量表达的免疫检查点PD-1蛋白，与肿瘤细胞表面表达的PD-L1蛋白相互作用后，活化的T细胞就会进入衰竭状态，向体内输入PD-1抗体可竞争性解除T细胞PD-1蛋白与肿瘤细胞PD-L1蛋白的相互作用，使T细胞重获新生。

不幸的是，PD-1抗体疗法效果虽然好，但是响应率低，在治疗肝癌（HCC）上响应率只有20%，这说明，除PD-1以外，还存在其它的免疫检查点蛋白与机制促使T细胞发生衰竭。

B7S1是B7蛋白家族的成员之一，与PD-L1有18%的氨基酸相似性，只表达在专职抗原呈递细胞上（APC），活化的T细胞表面会诱导表达B7S1的受体（B7S1R），B7S1R会缩短T细胞寿命、抑制细胞因子释放并减弱T细胞毒性。同时，在多种癌症中，B7S1的表达水平与病人的愈后呈负相关。这些研究暗示着B7S1可能是肿瘤免疫治疗的新靶点，但是B7S1抑制T细胞的功能的效果与具体机制还未得到研究。

清华大学生命科学学院董晨研究组近日在Immunity杂志发表的文章，重点介绍了在肝癌中的B7S1蛋白表达与T细胞衰竭的内在机制，研究表明，B7S1的表达与T细胞衰竭成正相关，可促进小鼠肿瘤生长，同时发现，B7S1的受体（B7S1R）表达在活化的早期肿瘤浸润的CD8+T细胞上，通过上调Eomes表达促进T细胞衰竭。

首先，研究组通过研究肝癌病人的肿瘤组织与血液样品，发现B7S1在病人肝组织中的mDCs，CD14+HLA-DRhi细胞中表达量都高于外周血细胞，癌旁组织与肿瘤内的CD45+细胞的B7S1表达量也远高于正常肝组织。肝癌患者体内的B7S1受体蛋白（B7S1R）在CD8+T,CD4+T和NK细胞上的表达量高于正常人。

接下来，研究组在小鼠肝癌与恶性血液肿瘤模型中研究了B7S1对肿瘤生长的影响。分别为WT小鼠与B7S1-KO小鼠皮下接种Hepa1-6细胞获得小鼠肝癌模型，连续观察23天，发现B7S1-KO小鼠体内的肿瘤体积远小于WT小鼠，向WT小鼠腹腔内注射Anti-B7S1抗体，也可获得相同的抗肿瘤效果。为小鼠尾静脉注射A20细胞（小鼠B细胞淋巴瘤）或皮下接种E.G7（特异性表达OVA抗原的小鼠T细胞淋巴瘤）,可获得小鼠血液肿瘤模型，B7S1-KO小鼠与接受Anti-B7S1抗体治疗的小鼠都呈现出更好的抗肿瘤能力。并且，在小鼠E.G7肿瘤模型中，B7S1抗体与PD-1抗体联用后，表现出协同的抗肿瘤能力。（图1）

图1.B7S1-KO小鼠、Anti-B7S1抗体治疗、Anti-B7S1与Anti-PD-1护抗体协同治疗对肿瘤生长的影响

那么B7S1与B7S1R在小鼠肿瘤内的表达分布是怎么样的呢？通过流式分析，研究组发现，在E.G7小鼠模型中，B7S1在APC细胞与肿瘤细胞中都有很高的表达。在肿瘤内，B7S1R主要表达在CD8+的TIL（肿瘤浸润性淋巴细胞）细胞群中，并且，相对于普通的CD8+T细胞，B7S1R在表达肿瘤特异性抗原（OVA）的CD8+T细胞中有更高的表达，说明B7S1R在肿瘤特异性的T细胞中是被上调表达的。

PD-1和Tim-3共表达是衰竭T细胞的典型标志，但流式分析表明，在小鼠肿瘤模型内，B7S1R只和PD-1共表达，并不和Tim-3共表达。对不同CD8+TIL亚型细胞的表达谱进行聚类分析后，发现PD-1+B7S1R+Tim-3-的细胞群与PD-1+B7S1R-Tim-3-细胞群表达谱相似，与PD-1+B7S1R-Tim-3+表达差异极大，说明PD-1与B7S1R的共表达标志着T细胞活化的状态，而PD-1+Tim-3+标志着T细胞进入衰竭状态。

那么B7S1的对肿瘤生长的影响是由什么机制实现的呢？借助免疫染色与流式分选技术，研究组发现，相比于WT小鼠，B7S1-KO的小鼠肿瘤内的CD8+T细胞数量更多，表达了更多的Ki67蛋白并在刺激下释放了更多的细胞因子（GranzymeB和INF-γ)，在体外杀伤实验中，B7S1-KO小鼠来源的CD8+T细胞有更强大的杀伤能力。

这些结果显示，表达在抗原呈递细胞表达的B7S1可通过抑制CD8+效应T细胞的浸润能力与杀伤能力从而促进肿瘤生长。对分离出的CD8+TIL细胞进行转录谱分析后，发现源自KO小鼠的T细胞中，Eomesodermin(Eomes)的表达显著降低。在OT-I细胞中过表达Eomes后，发现B7S1抗体的抗肿瘤效果消失了，说明B7S1与B7S1R通过上调Eomes的表达从而促进肿瘤微环境中的T细胞衰竭。

董晨研究组的工作证明了，通过上调Eomes的表达，特异性表达在APC表面的B7S1可促进CD8+TIL细胞的衰竭与功能紊乱（图2）。

图2.B7S1引发CD8+T细胞衰竭示意图

B7S1抗体与PD-1抗体联用有更强的抗肿瘤能力，可增强免疫治疗的效果，B7S1可能成为免疫治疗的重要靶点。

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