青蒿素类化合物对肿瘤自噬调节作用研究进展

吴娟娟，刘秀峰，余伯阳，刘吉华

中国药科大学江苏省中药评价与转化重点实验室

青蒿素（artemisinin）为提取自中药黄花蒿（Artemisiaannua）中的倍半萜内酯化合物，对疟疾治疗具有重大意义。近年来研究表明青蒿素类化合物也具有良好的选择性抗肿瘤作用，但其作用机制尚不明确。研究表明其可通过诱导细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞周期阻滞、抑制肿瘤细胞侵袭、抑制肿瘤血管生成、调节肿瘤细胞自噬等途径发挥抗肿瘤作用。其中，青蒿素类化合物对肿瘤自噬具有双重调节作用。本文结合近年的相关研究，首次对青蒿素类化合物调控肿瘤自噬研究进行综述，以期为青蒿素类化合物抗肿瘤机制的研究提供参考。

1细胞自噬简介

1.1细胞自噬分类及过程

细胞自噬是其降解自身受损细胞器或大分子的一种高度保守的细胞进程，参与细胞生长、分化、死亡等多个过程，对维持细胞内稳态具有重要作用。细胞自噬按发生过程分为微自噬（microautophagy），巨自噬（macroautophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediatedautophagy）。三者主要区别在于将降解底物输送至溶酶体的方式不同：微自噬是直接由溶酶体消化待降解产物，巨自噬形成双层膜结构并包裹待降解产物进入溶酶体降解，而分子伴侣介导的自噬不形成膜结构，由分子伴侣介导进入溶酶体消化。如无特殊说明，下文所指的细胞自噬均为巨自噬。

细胞自噬过程涉及多种分子的参与，其中主要由自噬相关蛋白（autophagy-relatedprotein，Atg）介导。细胞自噬过程大致可分为自噬体形成、自噬溶酶体形成、溶酶体降解内容物（见图1），下面对各个过程逐一进行介绍。自噬体形成为自噬的核心步骤，主要包括：感应、成核、延伸和独立膜结构的形成4个步骤。在感应阶段，unc-51样激酶（unc-51-likekinase1/2，ULK1/2）、Atg13、黏附激酶家族相互作用蛋白（focaladhesionkinasefamilyinteractingproteinof，FIP）和Atg20形成复合物，且哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）通过磷酸化来调控这一过程。成核阶段主要由磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）复合物介导，复合物包括Beclin1蛋白-紫外线抵抗相关基因（UVradiationresistanceassociatedgene,UVRAG）和Beclin1调控自噬激活分子（activatingmoleculeinBeclin1-regulatedautophagy，Beclin1-Ambra1）。自噬体延伸阶段需要泛素样蛋白结合系统，这一过程由Atg3、Atg5、Atg7、Atg10、Atg12、Atg16L和微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associatedprotein1lightchain3，LC3）等介导自噬前体进一步延伸形成成熟的自噬体。最后，Atg2、Atg9和Atg18介导蛋白复合物从成熟的自噬体上解离。自噬体形成后Atg8脱离自噬体外膜，自噬体经胞内转运至溶酶体，二者在溶酶体相关膜蛋白1（lysosome-associatedmembraneprotein1，LAMP-1）和三磷酸鸟苷(guanosinetriphosphate，GTP)酶Rab7的作用下进行融合。自噬溶酶体形成后，溶酶体内的酸性水解酶将内容物进行降解，并释放出氨基酸、脂肪酸等小分子物质进行重新利用。

1.2细胞自噬与肿瘤的关系

细胞自噬在肿瘤的发生和发展进程中扮演着双重角色。一方面，在肿瘤未形成时期，自噬维持细胞内稳态从而防止正常细胞癌变；另一方面，在肿瘤形成早期，自噬通过降解自身物质为肿瘤生长提供小分子物质和能量，促进肿瘤生长。在肿瘤治疗过程中，自噬也存在着双面性，自噬不但与肿瘤化疗耐药有关，过度诱导肿瘤细胞自噬还可引起肿瘤细胞发生自噬性死亡又称Ⅱ型细胞程序性死亡。

1.2.1自噬对肿瘤的抑制作用当细胞受到刺激时，可通过自噬应对各种不良环境，但过度的细胞自噬可引起细胞死亡。Kanzawa等研究发现，替莫唑胺通过诱导恶性神经胶质瘤细胞自噬而不是凋亡发挥治疗作用。放射治疗也可导致宫颈癌细胞发生自噬性死亡，自噬作为可能的抗肿瘤靶标越来越受到人们







































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