肾脏中的ldquo嗜酸性rdquo

来源：华夏病理网

胞质嗜酸性是肾脏嗜酸细胞腺瘤（oncocytoma）和嫌色细胞癌的特征性形态学表现，不过，肾脏很多其他肿瘤及病变也有此特点。近期，美国病理学家协会（CollegeofAmericanPathologists，CAP）官方期刊《ArchivesofPathologyLaboratoryMedicine》的《ReviewArticle》栏目专门就肾脏嗜酸性肿瘤及病变的问题刊发了威斯康辛医学院（MedicalCollegeofWisconsin）病理专家Iczkowski和Czaja撰写的文章。为帮助大家更好的了解并掌握相关内容，我们将该文编译介绍如下。

概述

胞质嗜酸性虽然是肾脏嗜酸细胞腺瘤和嫌色细胞癌的特征性表现，但并非二者专有。目前已发现诸多类型的肾脏肿瘤、乃至非肿瘤性病变可以有胞质嗜酸性的表现。详见图1。不过，这组病变中不同类型的发病率有显著差异，详见表1。

图1.肾脏胞质嗜酸性病变的鉴别诊断。由该图可知，尽管可以统一描述为胞质嗜酸性，但该组病变涉及的范围极广，可见于多种情况，具体如：胞质透明、颗粒状而呈实性结构；乳头结构（又可分为II型乳头、甲状腺滤泡样、Xp11易位、延胡索酸水合酶缺陷等）；空泡状（琥珀酸脱氢酶缺陷）；CD阳性（又包括嗜酸细胞腺瘤、嫌色细胞癌，以及居于二者之间的）；肉瘤；上皮样血管周细胞瘤；CD68阳性（如黄色肉芽肿性肾盂肾炎）。

表1.胞质显著嗜酸性的肾脏肿瘤/病变发生率

透明细胞肾细胞癌及乳头状肾细胞癌

透明细胞肾细胞癌中，部分区域的细胞可有大量淡染胞质，也称之为颗粒状亚型。对于切除标本而言，可以找到与明确透明细胞表现相移行区域。免疫组化对于这样的病例确诊有帮助：CK7、AMACR/pS阳性可以排除乳头状癌，CD阳性有助于排除嫌色细胞癌、嗜酸细胞腺瘤。

如呈乳头状生长且间质轴心内有巨噬细胞，则应考虑乳头状肾细胞癌的嗜酸性亚型。组织学上可将乳头状肾细胞癌分为1型和2型。1型乳头衬覆细胞胞质稀少、单层排列；2型乳头及嗜酸性亚型的肿瘤细胞胞质丰富、淡染，呈假复层排列。年世界卫生组织分类中纳入的嗜酸性亚型可能属3型乳头，其间质内有泡沫样巨噬细胞，这一点在乳头状癌中恒定出现，有诊断价值。

肾脏乳头状癌中比较有价值的免疫组化指标为AMACR、CK7：1型和2型乳头状癌中AMACR的阳性率为93%；1型乳头状癌中CK7多为阳性，而2型乳头状癌中CK7阳性率仅为20%。乳头状癌还表达CD10而不表达CD，这有助于排除嗜酸细胞腺瘤。从形态学上来说，嗜酸细胞腺瘤可以有乳头状结构，但并无含血管、红细胞及巨噬细胞的间质轴心。如考虑鉴别集合管癌、髓质癌，后者一般34βE12阳性，而乳头状癌一般并不表达该指标。

有研究报道了10例具有乳头状肾细胞癌的形态学及免疫组化表现、但却具有类似嗜酸细胞腺瘤染色体异常的病例；该组病例瘤细胞大部分为单层，胞质丰富、嗜酸性，具有泡沫状组织细胞。免疫组化方面类似乳头状肾细胞癌，所有病例均表达AMACR、7例表达CK7，均不表达CD。遗传学方面，该肿瘤具有1p36位点的缺失、Y染色体的缺失、CCND1基因的重排、14号染色体拷贝数的改变；但并无乳头状肾细胞癌中常见的7号或17号染色体三体、Y染色体获得。

图2为一个中年女性、5cm肿瘤实例。该肿瘤大体呈黄色，镜下为伴浓缩胶质的甲状腺滤泡样表现，周围大量梭形细胞间质。该肿瘤为甲状腺样滤泡状肾细胞癌（thyroidlikefollicularcarcinoma），该肿瘤CK7阳性而AMACR阴性，TTF-1及Tg阴性，后者排除甲状腺癌转移可能。间质表达CD10而上皮并不表达。间质CK7阴性，同时desmin、HHF35阴性。鉴别诊断方面还要注意排除形态学极为类似的肾脏萎缩性改变。

图2.甲状腺样滤泡状肾细胞癌，大体及镜下均境界清楚，镜下可见伴浓缩胶质的甲状腺滤泡样表现，周围大量梭形细胞间质，免疫组化CD10间质阳性。

根据最新研究，肾细胞癌中的平滑肌瘤样间质为多克隆，并非肿瘤性病变。这一结果的意义在于这意味着该肿瘤并非肉瘤样癌。图2中病例细胞核的分级为2/4，因此患者无需进一步放疗。

XP11易位肾细胞癌

典型的Xp11易位肾细胞癌也可出现乳头状结构。Xp11易位肾细胞癌大体上位于髓质，并浸润肾周脂肪组织；生长方式上以巢状腺泡样或乳头状为主，常见砂粒体。

图3.Xp11易位的肾细胞癌，大体上肿瘤位于髓质，镜下也可见乳头样区域，常见砂粒体。

Xp11易位的肾细胞癌更多见于儿童及年轻人，患者年龄平均31岁，女性占比57%。分子遗传学方面，MiTF家族基因有易位、并与包括TFE3、TFEB等多种基因在内的转录因子家族基因融合。免疫组化检出细胞核TFE3阳性、或荧光原位杂交断裂探针检出阳性。

Xp11易位的肾细胞癌有些亚型会有大量嗜酸性胞质。有一项纳入47例的研究称该肿瘤生长迅速、有进展性。治疗方面为单纯切除，靶向治疗也可有获益。需要注意的是，国际泌尿病理协会的细胞核分级方案对Xp11易位的肾细胞癌预后并无指导意义。

三羧酸循环酶缺失的癌

琥珀酸脱氢酶（Succinatedehydrogenase，SDH）和延胡索酸水合酶（fumaratehydratase，FH）是三羧酸循环中的关键酶类，其缺失可导致某些特殊肿瘤。FH缺陷的肿瘤具有特征性产物2SC（一种改组的半胱氨酸）的蓄积，肥胖与糖尿病时也可出现该产物的蓄积，因此免疫组化检测2SC有诊断价值。

FH缺陷型肾细胞癌大体表现为类似管状囊性癌的多发空泡状（bubble-wrapappearance）。解剖部位上类似髓质癌及集合管癌，位于髓质；且后两者类似，多为进展期。包涵体样的核仁（类似巨细胞病毒感染所致）是该肿瘤的特征性表现，但表现形式不一。最常见的情况下，FH缺陷型肾细胞癌会类似2型乳头状肾细胞癌（约占74%），也可出现筛状生长方式（约占41%）。该肿瘤并无独特的染色体异常。免疫组化虽然可以有FH的完全缺失，但由于FH基因错义突变的情况下仍会有免疫组化阳性，因此其敏感性不足。对于该肿瘤而言，最佳标记物为2-SC。病理诊断需注意鉴别髓质癌：FH缺陷型肾细胞癌免疫组化INI/SMARCB1阳性，而髓质癌为阴性。

临床上，该肿瘤常伴认知功能障碍、发育延迟，有些会有遗传性平滑肌瘤-肾细胞癌综合征，患者尿液中可有延胡索酸蓄积。

SDH缺陷型肾细胞癌的SDH中B亚基基因有种系突变，而该基因对于线粒体中的氧化磷酸化功能具有重要意义，因此其突变可作为线粒体复合物II功能异常的标记。SDHB突变还与副神经节瘤（30%）及肺软骨瘤、小部分胃肠道间质瘤有关。如同时合并胃肠道间质瘤，则患者对伊马替尼治疗耐药。

SDH缺陷型肾细胞癌患者约33%会发生转移，尤其是高级别者。大体上，该肿瘤呈囊性，26%为双侧发生。该肿瘤的组织学特征性表现为胞质内簇状空泡、胞质淡染、嗜酸性，呈类似多发空泡样表现，细胞核呈神经内分泌样特征，低级别。与嫌色细胞癌一样，该肿瘤一般表达CK7；不过，嗜酸性嫌色细胞癌免疫组化SDHB阳性而SDH缺陷型肾细胞癌则为阴性。SDH缺陷型肾细胞癌与嫌色细胞癌、嗜酸细胞腺瘤的鉴别详见表2。

图4.三羧酸循环酶缺失的癌；（A）延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌大体表现；（B）镜下很容易查见显著核仁。（C）琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌大体表现；（D）镜下常见空泡。

表2.SDH缺陷型肾细胞癌鉴别诊断

肾脏嗜酸细胞腺瘤及嫌色细胞癌

肾脏嗜酸细胞腺瘤及嫌色细胞癌之间有几个不同之处。嫌色细胞癌至少局灶有胞质丰富的细胞形成岛状结构，水肿的间质分隔细胞巢，细胞之间分界清晰、呈植物细胞样（胞质收缩所致）。嫌色细胞癌的细胞核会有特征性的皱缩、空晕，且细胞可分为三种类型：第一种是体积较小、胞质轻度颗粒样、嗜酸性；第二种是核旁有空晕，或淡染、絮状的胞质背景中有透光带但胞质并不透明；第三种为体积大、多边形的细胞，细胞分界清晰，有大量网状表现的胞质。

肾脏嗜酸细胞腺瘤大体界清，切面红棕色至灰黄色。镜下细胞呈实性巢状，由于具有退行性改变所致异型性，因此细胞核增大。有文献曾描述了其诸多形态学表现：群岛状（archipelaginous）、管状囊性、小梁状、伴硬化表现、核周空晕、显著核仁、退行性变所致多形性、嗜酸性母细胞样表现、脂肪浸润。最近有报道称Rb可作为肾脏嗜酸细胞腺瘤的特异性标记，而该标记在嫌色细胞癌为阴性。

嫌色细胞癌的嗜酸性亚型很容易误判为嗜酸细胞腺瘤。某些免疫组化指标有助于嗜酸细胞腺瘤、杂合性嗜酸性肿瘤、嫌色细胞癌嗜酸性亚型的鉴别，详见表3。

需要注意的是，目前认为Fuhrman或国际泌尿病理协会的细胞核分级方案对于嫌色细胞癌并无预后意义。根据细胞核拥挤及退行性改变的程度而判定的Paner分级方案可能可供应用；但也有研究认为这一方案对于既定TNM分期的肿瘤并无更多预后意义。

具有嗜酸细胞腺瘤和嫌色细胞癌共同特征的肿瘤则为杂合性嗜酸性肿瘤。图5示一个粗针穿刺活检病例。图中可见核旁空晕，偶见双核细胞；免疫组化vimentin阳性，70%的细胞CK7阳性。不过，Hale’s胶体铁仅管腔面弱阳性，这一点与嗜酸细胞腺瘤相似。

图5.杂合性嗜酸性肿瘤，粗针穿刺活检可见细胞在水肿间质内呈岛状分布，类似嗜酸细胞腺瘤；不过，其中的核旁空晕及双核细胞则类似嫌色细胞癌。免疫组化70%的细胞表达CK7，这一点类似嫌色细胞癌；但Hale’s胶体铁仅为局灶弱阳性，且仅在管腔面，这一点则类似嗜酸细胞腺瘤。

杂合性嗜酸性肿瘤的生物学行为介于嗜酸细胞腺瘤和嫌色细胞癌之间；表3为前述三种肿瘤免疫组化比较。有研究称，嗜酸细胞腺瘤中杂合性嗜酸性肿瘤的发生率约为10%。肿瘤大小一般2-11cm不等，可有中央瘢痕。如形态学表现有疑问、或所见标本有限（如粗针穿刺活检）时，可根据具体情况选择如下报告方式：（1）嗜酸细胞腺瘤；（2）嗜酸细胞性肿瘤，倾向于嗜酸性腺瘤，建议完整切除；（3）嗜酸细胞性肿瘤，备注形态学特征与嗜酸细胞腺瘤、嫌色细胞癌有重叠；（4）嗜酸细胞性肿瘤，倾向于嫌色细胞癌；（5）嫌色细胞癌。

表3.肾脏嗜酸细胞腺瘤与集合管癌的免疫组化鉴别

其他病变

除前述肿瘤外，还有些病变会具有嗜酸性胞质。文献中曾有过的报道如中年男性、左侧肾脏18cm囊性伴坏死肿物，镜检及免疫组化、分子生物学检测证实为去分化脂肪肉瘤；中年男性、单侧肾脏7.5cm肿物，镜检及免疫组化、电镜等证实为上皮样血管平滑肌脂肪瘤；这类病变均可查见嗜酸性胞质表现。

血管平滑肌脂肪瘤常与结节性硬化症（tuberoussclerosis







































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