郭刚教授中国方案,因人制宜,多重获益依维

近日，医院第三医学中心郭刚教授团队开展的一项依维莫司序贯治疗结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤（TSC-AML）的前瞻性队列研究正式发表于国际罕见病领域著名期刊OrphanetJournalofRareDiseases，以确切的循证数据探索出了更加适合中国患者的个体化剂量方案，实现了疗效与安全性的更优平衡，并能减轻患者经济负担，减量、减毒、减费、不减效，具有重要现实意义和临床推广价值。为此，本报特邀该研究通讯作者郭刚教授分享研究心路，解读研究数据，展望未来方向。

研究纳入53例TSC-AML患者，在依维莫司起始剂量10mgqd治疗3个月后，分为标准治疗组（N=23）依维莫司10mgqd和序贯治疗组（N=30）依维莫司减量至5mgqd。结果显示，对于靶病灶体积较基线下降≥50%的患者比例，标准治疗组与序贯治疗组第1、3、6、9、12个月时的评估结果均无统计学差异（39.1%vs36.7%、43.5%vs56.7%、47.8%vs50%、47.8%vs60%、47.8%vs23.3%，P0.05）。皮损总有效率为40.4%，两组第1、3、6、9、12个月时的皮损有效率均无显著性差异（P0.05）。序贯治疗组治疗后12个月的3~4级不良事件发生率显著低于标准治疗组，平均直接治疗成本也更低（美元vs美元）。

图：两组肿瘤体积缩小率（A：标准组、B：序贯组）

专家简介

医院泌尿外科主任医师，副教授，医学博士

医院第三医学中心泌尿外科负责人

北京中西医结合学会泌尿外科专业委员会常委

北京市医学会罕见病分会委员

中国抗癌协会TSC-AML协作组委员

CSCO尿路上皮癌专家委员会委员

CSCO罕见肿瘤专家委员会委员

《人民军医杂志》、《中华腔镜外科杂志（电子版）》编委

《InternationalJournalofMolecularMedicine》、《TargetedOncology》及《OncologyLetters》审稿人

北京市自然科学基金评审专家

郭刚教授采访视频

源于实践，成于探索：

“序贯方案”应运而生

Q1：您带领团队开展此项依维莫司序贯治疗TSC-AML研究的初衷和背景是什么？

郭刚教授：依维莫司自年11月在国内获批上市以来，在中国临床已积累了多年的真实世界临床应用经验和研究数据，对TSC-AML体现了很好的治疗价值。但在实践中我们发现中国很多TSC-AML患者对依维莫司标准剂量（10mgqd）耐受性较差，不良反应严重，常导致减量或停药。同时，尽管依维莫司在国家医保报销范围内，但TSC-AML治疗需要长期用药，对于多数患者而言，一直按照标准剂量治疗仍有较大的经济负担，难以保证治疗的良好依从性和持续性。基于此，我们就开始思考标准剂量是否是最适合中国患者的剂量，能否在确保疗效的前提下探索出更优的减量方案，兼顾耐受性、减轻经济负担。

这样的思路一部分也源于我们既往在使用靶向药物治疗晚期肾细胞癌患者中观察到的现象，中国患者接受来自欧美国家推荐的标准剂量治疗，不良反应比文献报道中的西方国家人群更为明显，且血药浓度更高。基于这样的启示，我们前期也对接受依维莫司治疗的TSC-AML患者进行了血药浓度监测，发现按照标准剂量治疗的中国患者血药浓度明显高于既往欧美文献报道的数据，几乎高出了一倍，这就更加激发了我们开展依维莫司减量方案的探索，因此提出了“序贯治疗”的概念。

前瞻性设计，系统性验证：

为临床推广提供可靠依据

Q2：您在论文讨论部分提到中国台湾地区和日本学者既往也开展过依维莫司减量或间歇治疗TSC-AML的研究。您的研究成果与中国台湾、日本研究成果的区别有哪些？

郭刚教授：我们文章讨论部分所引用的文献10和11分别简介了中国台湾地区和日本学者开展的两项研究，两项研究都是针对TSC-肾血管平滑肌脂肪瘤（RAML）患者的研究。日本这项研究只有26例，样本量较小，做了依维莫司间歇治疗的尝试，采用10mgqd标准剂量，当肿瘤直径＜4cm或肿瘤体积稳定后，中断依维莫司治疗；当肿瘤体积复增到治疗前的70%时，重启依维莫司治疗。但比较遗憾的是，虽然初始治疗时患者肿瘤体积平均降幅达67%，但中断治疗后18例患者发生了肿瘤进展。其实我们团队在日本这项研究之前就已做过间歇治疗的临床验证，得出的结论与此一致，尽管不良反应和医疗费用减少，但无法持续有效地控制肿瘤，得不偿失。一般停药3~6个月时，肿瘤会出现“反弹”，停药9个月时肿瘤就回到治疗前的状态了。肿瘤“反弹”后破裂的风险增加。而TSC-AML治疗的核心目的是控制肿瘤发展。因此，间歇治疗不是理想的长期维持治疗的有效手段，我们既往在业内也没有进行过多的介绍和报道。

中国台湾学者的这项研究样本量更小，仅11例，采用依维莫司2.5mgqd起始剂量，根据患者耐受性增加至5mgqd剂量。最终有5例患者维持2.5mgqd剂量，肿瘤体积缩减10.6%~65.2%，其中3例出现肿瘤进展；6例增加至5mgqd剂量，肿瘤体积缩减42.5%~70.6%，未观察到肿瘤进展。虽然样本量有限，但还是反映出了两种剂量的疗效差异，5mgqd剂量相对是更优的。

我们设计的依维莫司序贯方案综合了10mgqd标准剂量的显著缩瘤效果，维持治疗中采用了5mgqd这一相对更优的减量方案，希望在疗效和耐受性之间达到一个最佳的平衡。本研究采用前瞻性队列设计，样本量达53例，入组的所有TSC-AML患者前3个月均接受依维莫司10mgqd标准剂量治疗，随后标准治疗组（23例）继续按10mgqd剂量治疗12个月，而序贯治疗组（30例）采用5mgqd剂量治疗12个月。我们希望通过这样的系统性验证结果为后期科学、规范的临床推广提供可靠的中国数据。

中国方案，多重获益：

个体化剂量，减毒、减费、不减效

Q3：本研究结果对国内临床实践有哪些价值和意义？

郭刚教授：本研究结果很好地印证了我们当初的设想。在主要研究终点——AML靶病灶体积较基线值缩减≥50%的患者比例上，标准治疗组与序贯治疗组第1、3、6、9、12个月时的评估结果均无统计学差异（39.1%vs36.7%、43.5%vs56.7%、47.8%vs50%、47.8%vs60%、47.8%vs23.3%，P0.05），两组疗效相当。与标准治疗组相比，序贯治疗组治疗12个月后的3~4级不良事件发生率及平均直接治疗成本均更低。因此，我们认为，相较于依维莫司标准治疗，序贯治疗对中国TSC-AML患者是一种更加合适的方案选择。

我们在既往的研究中也发现，TSC患者使用雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂治疗时血药浓度并非越高越好，而应在一个合理区间，在区间内疗效是最佳的；超过了区间范围，血药浓度的增加不仅没有提高疗效，反而增加了不良反应。因此，为患者寻找到一个疗效与安全性的最佳平衡剂量方案是最重要的，使患者用药期间血药浓度保持在合理区间，既能有效控制肿瘤，又最大限度降低了药物毒副反应。这也是我们此项研究的核心临床价值所在。

此外，前面提到，中国TSC患者治疗的经济问题仍是掣肘持续治疗的关键因素。目前依维莫司这一优秀药物在国内仍有较多地区未能得到医保覆盖，很多患者仍是自费购买，高额的经济负担可想而知。而且TSC是遗传性疾病，可能一个家庭里不止一位患者，更是雪上加霜。我们希望本研究探索出的序贯方案能够一定程度上帮助患者缓解经济压力，相信在中国临床具有重要现实意义和推广价值。

进步较大，难点犹多：

期待更多靶点、更多新药问世

Q4：对于TSC-AML的治疗，您认为还有哪些尚待解决的临床难点？未来应在哪些方向继续深入研究？

郭刚教授：mTOR抑制剂在TSC-AML治疗中的应用，无疑为患者提供了非常好的治疗手段，也带来了明显的生存获益。但目前临床实践中仍存在一些未被满足的治疗需求，其一，部分患者药物治疗效果仍不理想、肿瘤缩减幅度有限，尤其是以脂肪信号为主的大体积肿瘤患者；其二，部分患者在治疗过程中可能出现肾功能进行性损伤，严重影响总体治疗效果。控制肿瘤生长、保护肾功能都是TSC-AML治疗的核心目标，目前这两方面在部分患者中仍未得到很好地解决。期待未来能有更多新型靶向药物出现，更好地满足这些临床需求。

在研究方面，本团队更多地致力于TSC疾病机制的研究，因为要有更新的治疗手段，必须对疾病有更新的认识。尽管目前我们对TSC的发病机制已有了较多认识，知道这是一种因TSC1或TSC2基因种系突变导致蛋白功能失活而引起的常染色体显性遗传性疾病，但其实还远远不够。例如我们在临床上发现，尽管是来源于同一个家系、携带同样的致病基因，但患者的临床表型仍具有很大差异性。这就提示我们TSC的致病基因可能不止TSC1和TSC2基因，还有很多其他因素参与其中。找出更多的治疗靶点，才有望开发出新的治疗手段。

郭刚教授：TSC是国家《第一批罕见病目录》纳入的疾病，尽管发病率不高，但我国人口基数巨大，TSC患者数量并不少；且可能还存在相当数量未就诊和确诊的患者。之前文献报道估计国内有超过10万的TSC患者，或许实际数字不止于此。

本中心目前累计TSC确诊病例已超过例，结合我们前期的临床实践、研究数据，TSC的治疗仍是非常棘手的问题，存在很多尚待攻克的难点与挑战。未来，我们殷切期待与国内其他中心、药企开展更多深入合作，共同为患者探寻出更优的治疗方案，共同推动TSC诊治水平的提高！

中国医学论坛报

郝钰整理