近红外光免疫疗法NIRPIT药物肿

肿瘤药物的开发一直是药物研发领域最重要的目标之一，针对肿瘤生理机制的不同环节，研究人员开已发出了很多有效的药物，很多相关药物已上市并取得了不错的销售成绩。但还是有大量在研的药物尚处在临床或临床前阶段，其中有很多药物的设计思路充满奇思妙想，近红外光免疫疗法（near-infraredphotoimmunotherapy，NIR-PIT）药物就是其中之一。

图1.NIR-PIT药物作用效果图[1]近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物一般由靶向肿瘤的特异性单抗（mAb）与光吸收剂（photoabsorber）通过连接子（linker）相连接构成，其本质上是一种ADC（抗体偶联药物）药物。NIR-PIT药物作用机制近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物的特异性单抗部分功能同一般的ADC类药物一样，都是特异性地靶向肿瘤表面相关靶点。但不同于一般ADC药物，与特异性单抗通过连接子（linker）相连的化学小分子不是细胞毒物质，而是一种水溶性的酞菁衍生物（下文将以ASP-的硅酞菁衍生物IR（IRDyeDX）为例进行介绍）[2]。

图2.NIR-PIT药物靶向杀伤肿瘤细胞机制[3]

IR是一种可被近红外光激发的光活化的小分子。在机体中，近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物通过特异性单抗准确地靶向肿瘤表面靶点，同时将与其连接的IR带到肿瘤微环境中。当使用近红外光照射时，近红外光会引起轴向配体释放反应，从而显着改变IR的亲水性，导致偶联物形状及其聚集倾向的改变，这一物理变化会诱导肿瘤细胞膜内的物理应力，从而导致跨膜水流量增加，最终导致细胞破裂和坏死细胞死亡[3]。当然这只是导致肿瘤细胞死亡的第一步，这一杀伤肿瘤细胞的过程虽然与普通ADC药物不同，但还称不上所谓的光免疫疗法（photoimmunotherapy）。图3.mAB-IRconjugate受激发过程[3]在这一设计中，选择IR作为光吸收剂（photoabsorber）的原因是其可被近红外光激发，而近红外光是非电离的，不会对DNA造成损害，对正常细胞无害，且近红外光可以穿透组织几厘米。由于近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物主要结合过度表达肿瘤相关抗原的肿瘤细胞，因此光活化后的偶联药物会选择性杀死肿瘤细胞，而不损害包括肿瘤浸润免疫细胞在内的相邻正常细胞。此外，IR本身就是一种水溶性光染料，它没有光毒性或生物毒性。因此，从NIR-PIT药物上解离的未结合的IR是安全的，并且很容易从尿液中排出。靶标特异性NIR-PIT药物结合有限的近红外暴露，可形成高度靶向的肿瘤治疗方法，其对正常组织的损害极小甚至没有。这一理论已在1/2期临床试验的早期结果中得到了证实。图4.NIR-PIT药物作用机制[1]值得说明的是，与其他传统疗法不同，由NIR-PIT药物诱导的高度特异性肿瘤细胞死亡不会损害机体对肿瘤的免疫力，甚至会激活多克隆肿瘤特异性免疫反应。实际上，NIR-PIT药物导致细胞快速死亡的性质使其具有高度免疫原性。NIR-PIT药物使肿瘤细胞的细胞破裂和死亡后，会快速释放胞内肿瘤相关的特异性抗原，从而诱导局部树突状细胞激活，进而激活T细胞，导致T细胞增殖和其介导的肿瘤细胞杀伤，这一过程被称为免疫原性细胞死亡（immunogeniccelldeath，ICD）[1]。以上由NIR-PIT药物引发的免疫原性细胞死亡（ICD）是其杀伤肿瘤细胞的第二步，也是光免疫疗法（photoimmunotherapy）这一称谓的由来。在研NIR-PIT药物关于在研的近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物，其中进展最快的要数RakutenMedical公司的ASP-（又称RM-）[4]。ASP-是西妥昔单抗与IR通过连接子（linker）相连构成的偶联药物。西妥昔单抗属于嵌合型IgG1单克隆抗体，于年获美国FDA批准上市，其分子靶点为表皮生长因子受体（EGFR）。而EGFR在多种类型的实体瘤中表达，包括头颈癌、食道癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌和其他癌症等。

图5.ASP-示意图（来源3dforscience.