CART肿瘤治疗CART细胞疗法

表达嵌合抗原受体（CAR）的T细胞治疗技术经过近30年的发展，逐渐成为治疗血液系统肿瘤的新趋势。年美国食品与药物管理局（FDA）批准两个CAR-T细胞产品用于治疗B细胞来源血液系统肿瘤，更是将CAR-T相关研究推上了新的高峰。

截止到年底，全球范围内开展的CAR-T相关临床研究已经超过项，其中血液系统肿瘤相关研究占据约3/4。而真实世界中，以消化系统肿瘤、肺癌等为代表的实体瘤患患者数要远远超过血液系统肿瘤，因此，明确如何在实体瘤领域发挥CAR-T治疗所独有的技术优势，对于优化目前实体瘤的治疗格局具有很大的推动作用。

独特的技术优势赋予CAR-T在实体瘤治疗方面更多的开拓空间

在科研与临床转化实践层面，CAR-T已经经历了四代革新。在技术迭代速度、靶向特异性、肿瘤杀伤能力等方面形成了系统的技术研发与临床应用优势。这些优势体现在以下几个层面：

①CAR-T细胞不受MHC抗原呈递范围的限制，以抗原与抗体的特异性识别为靶向基础，能够更加有效地杀伤具备抗原特异性的肿瘤细胞。

②CAR-T细胞疗法的体外制备所需时间短，体外培育周期优化至2周左右，大幅节约了时间成本，基本可以满足临床的需求。

③CAR-T不仅能够识别肽类抗原，还能识别糖类和糖脂类抗原，扩大了抗原靶点范围，也就极大地拓展了实体瘤相关靶标临床筛选维度，为实体瘤的多元化、精准化治疗提供了战略基础。

④CAR-T细胞具有免疫记忆潜能，能够长期在体内存活，而很多实体瘤类型的微环境本身存在三级淋巴结构，CAR-T的作用范围不仅仅是带有特异肿瘤抗原的肿瘤细胞，对肿瘤本身的免疫微环境也会产生相应的级联效应。

目前实体瘤CAR-T技术应用效果的实际现状与临床反馈

目前，越来越多针对实体瘤抗原的CAR-T细胞疗法临床研究相继开展。例如，通过靶向癌胚抗原（CEA）治疗结直肠腺癌，通过靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）治疗恶性胸膜间皮瘤，通过靶向神经节苷脂GD2治疗神经母细胞瘤，通过靶向间皮素治疗胰腺癌，通过靶向表皮生长因子受体（EGFR）治疗非小细胞肺癌等。然而，临床试验的结果却往往不尽如人意，CAR-T细胞疗法用于实体瘤的治疗效果远不如血液肿瘤，且常伴随毒性。

相对于血液系统肿瘤，实体瘤具有更为复杂的微环境，包括低氧、低pH、低营养的代谢环境，PD-L1/CTLA4等免疫检查点过度表达、TGFβ等细胞因子富集、Treg/MDSC等细胞富集导致的免疫抑制微环境，这些因素的综合作用导致实体瘤治疗过程中CAR-T细胞的扩增峰值偏低，体内持续时间偏短，最终影响了CAR-T细胞治疗实体瘤的效果。

另一方面，细胞因子释放综合征（CRS）、CAR-T治疗相关的神经毒性（CRES/ICANS）等不良反应在实体瘤中发生的概率偏低，严重程度也较弱，但由于实体瘤缺乏肿瘤特异性抗原（TSA），目前CAR-T设计中利用较多的肿瘤相关抗原（TAA）在正常组织中也会有一定程度的表达，治疗过程中可能会出现不同程度的中靶脱瘤效应；此外，由于晚期实体瘤往往存在多器官转移，CAR-T细胞浸润、杀伤肿瘤细胞的同时可能会造成相应器官功能的损伤，但这些损伤多是轻度、可控的。

当然，CAR-T治疗在实体瘤的探索中不止有困难，也有希望。年上海科济生物公布了以CLDN18.2为靶点的CAR-T细胞治疗转移性腺癌的I期研究数据，12例常规治疗失败的转移性腺癌（胃7例，胰腺5例）受试者中，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性，观察到的CRS反应均为1级或2级。而在11例可评估的患者中，1例（胃腺癌）完全缓解，3例（胃腺癌2例，胰腺腺癌1例）部分缓解，5例病情稳定，总客观缓解率为33.3%，总的疾病控制率为75%，这为一直在黑暗中探索的CAR-T治疗在实体瘤中的应用带来了希望，后续相关研究目前也正在我中心开展。

实体瘤CAR-T技术应用的未来趋势

CAR-T细胞疗法在实体瘤领域已经见到了曙光，但探索依然在继续，其主要集中在几个方面：

①回输方式

局部瘤内注射或者动脉给药相对安全，短期疗效可观，但其全身效应需要打问号，目前仅能作为一种局部治疗进行探索，而实体瘤最棘手的问题往往是全身多系统转移，因此，静脉回输的方式似乎更能契合未来的发展；

②联合用药

从优化CAR-T细胞本身的活性以及功能机制角度，来设置联合用药策略，可能是实现临床获益改善的一个策略，例如联合IL-2增强CAR-T细胞的活性及持续时间，联合PD-1单抗接触肿瘤微环境对CAR-T的活性抑制等；

③多次回输

单次CAR-T细胞在体内有效的肿瘤靶向杀伤持续动力不足，是否可以通过多次回输来获得长时程的临床效果？这种基于CAR-T在体内的生物学行为表现，所产生的临床应用周期性问题，也是实现总体获益改善的一个切入点。

④结构优化

CAR-T功能的发挥，很大程度上取决于嵌合受体分子自身结构的组装元件与机制触发。这为CAR-T的多元化人为设计提供了基础，也为CAR-T在体内的功能趋向提供了可操作机会。

例如第4代CAR-T，在现有CAR-T细胞的基础上加入白介素12（IL-12）基因、特定趋化因子基因或自杀基因，能够进一步增强CAR-T的功能。未来的CAR-T可以针对不同实体瘤的复杂免疫微环境与生化代谢环境，产生多元化定制思路。

⑤安全性能

虽然CAR-T在实体瘤中尚未观察到血液系统肿瘤中那样严重的CRS及ICANS，但是，基于CAR-T本身的细胞生物学功能特征来讲，杀伤功能的高效性与不良反应的强度，也存在一定的相关性，如何在实验室制备阶段，建立系统的、完善的的CAR-T功能评价体系与指标，建立规范化的产品临床前信息背书，来预防严重CRS及ICANS的发生，也将是未来一直探索的方向。

总之，CAR-T细胞疗法所具有的独特技术优势是目前实体瘤治疗领域所期待与渴求的，目前在消化系统肿瘤中取得了一定的进展，这也为CAR-T在实体瘤中的深入应用增添了一份信心。

但是如何结合实体瘤异质性的微环境、以及CAR-T本身的局限性，来构建更高级的研发与临床应用策略，仍需要更深层次的探索。

作者

齐长松沈琳（医院）

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