CellMetab深度解读王红阳院士

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年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了JamesAllison和TasukuHonjo，以表彰他们发现免疫检查点治疗癌症方面的贡献。以免疫检查点（如PD1、CTLA-）为靶点的免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，也是近年来肿瘤免疫研究领域的热点方向。然而临床实践表明，抗PD-1/PD-L1抗体等免疫治疗在实体瘤中的有效率低（仅0%左右）且易出现耐受。因此，探究PD-L1表达调控的分子机制，寻找有效的免疫治疗疗效预测标志，对于提高肿瘤免疫治疗效果和推进肿瘤精准免疫治疗具有重要意义。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）代谢与衰老和癌症密切相关，但其在免疫检查点调节和免疫逃逸中的作用尚不清楚。00年11月9日，第二军医医院/国家肝癌科学中心王红阳院士、杨文研究员团队在CellMetabolism上在线发表了题为NAD+MetabolismMaintainsInduciblePD-L1ExpressiontoDriveTumorImmuneEvasion的研究成果。图片来源：CellMetabolism该研究发现NAD+生物合成的关键酶——烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）可在多种肿瘤中诱导免疫检查点PD-L1的表达，从而介导肿瘤免疫逃逸的发生。高NAMPT表达的肿瘤对抗PD-L1治疗更敏感，通过补充NAM（就是大名鼎鼎的烟酰胺）或NAD+前体NMN可显着增加NAD+水平，进而增强PD-L1抗体在免疫治疗耐药肿瘤中的疗效，为免疫治疗耐药肿瘤提供了一种非常有前景的治疗策略。论文故事：NAD+调控肿瘤免疫存在两面性，好比京剧脸谱的红脸和白脸。白脸代表奸邪，预示NAD+促进肿瘤免疫逃逸的有害一面；红脸代表忠义，预示NAD+增强免疫治疗疗效的有利一面研究内容问题发现：NAD+代谢在肿瘤免疫逃逸中的作用烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）是NAD+生物合成的限速酶。通过敲低或敲除Nampt（NamptKD或NamptKO）或用Nampt抑制剂FK处理，细胞内NAD+水平显着降低，而通过补充NAM或NAD+前体NMN可显着增加NAD+水平。图片来源：CellMetabolism作者发现在免疫功能正常的小鼠中，肿瘤细胞Nampt的缺陷可显著降低肿瘤大小，而在免疫缺陷的小鼠中没有这一变化。进一步的研究发现，NAD+可通过抑制CD8+T细胞的功能，从而介导肿瘤免疫逃逸的发生。图片来源：CellMetabolismTCGA数据库分析发现，NAMPT和PD-L1的表达在多种肿瘤中均呈显著正相关。先前的研究表明，肿瘤中干扰素γ（IFNγ）可诱导PD-L1的表达，进而介导免疫逃逸的发生。作者发现在多种类型的肿瘤中，NAMPT可驱动IFNγ诱导的PD-L1的表达，从而介导肿瘤的免疫逃逸。图片来源：CellMetabolism机制研究：NAD+代谢如何调控PD-L1的表达？先前研究表明IFNγ可活化Jak/Stat/干扰素调节因子1（Irf1）信号轴，而Irf1可作为转录因子与PD-L1启动子结合促进其表达。作者发现通过Flura抑制Stat1激活后，补充NAD+前体NAM和NMN不能响应IFNγ刺激从而促进Irf1和PD-L1上调，提示NAD+代谢通过Stat1依赖的IFNγ信号通路调节PD-L1的诱导。图片来源：CellMetabolism先前的研究表明NAD+可以增强DNA的去甲基化，5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）已被证明是与肿瘤进展相关的新型去甲基化标记，因此作者进一步研究了NAD+代谢是否可以通过改变基因组5hmC水平来调节IFNγ信号通路。羟甲基化DNA免疫沉淀测序（hMeDIP-seq）表明，在Nampt缺陷且存在IFNγ的条件下，基因组5hmC水平降低。在敲低Nampt后，PD-L1启动子上的5hmC水平没有明显变化，而Irf1启动子的5hmC水平显着下降，表明在IFNγ的刺激下，NAD+代谢可通过调节Irf1的去甲基化来介导PD-L1的表达。图片来源：CellMetabolism为了进一步检测NAD+代谢是如何调控DNA去甲基化的，作者对DNA去甲基化调控蛋白甲基胞嘧啶双加氧酶Tet进行了研究。实验结果发现Tet蛋白的表达和酶活性均受到NAD+代谢的正调控。α-酮戊二酸（α-KG）是包括Tet家族在内的细胞双加氧酶必不可少的共底物，作为三羧酸（TCA）循环的中间产物，α-KG主要来自NAD+依赖的异柠檬酸的转化。进一步的实验证实，NAD+代谢可通过α-KG维持Tet1的活性和表达。图片来源：CellMetabolism进一步的机制研究发现，IFNγ激活的Stat1可促进Tet1与Irf1结合以介导Irf1的去甲基化，从而促进下游PD-L1表达。临床意义：对肿瘤免疫治疗有什么意义？最后，作者研究了癌症患者组织中NAMPT-TET1-p-STAT1-IRF1-PD-L1轴的蛋白表达水平，以明确其临床意义。结果发现，肝癌中NAMPT，TET1，p-STAT1，IRF1和PD-L1表达显着增加，NAMPT-TET1-p-STAT1-IRF1-PD-L1轴的激活与较差的预后相关。图片来源：CellMetabolism最为重要的是，作者还发现高表达NAMPT的肿瘤对抗PD-L1治疗更敏感，而补充NAD+可增强PD-L1抗体在免疫治疗不敏感的肿瘤中的疗效。图片来源：CellMetabolism研究总结本研究发现NAD+代谢促进Tet1活性和表达，并通过IFNγ信号将Tet1募集到Irf1，以维持Irf1去甲基化并最终诱导PD-L1表达。此外，NAD+代谢决定了肿瘤对PD-L1/PD-1治疗的反应。肿瘤NAMPT的表达可以作为预测免疫疗法疗效的生物标志物，补充NAD+结合PD-L1抗体治疗可为免疫治疗不敏感的肿瘤提供了一种新的治疗策略。图片来源：CellMetabolism医院/国家肝癌科学中心王红阳院士、杨文研究员为该论文的共同通讯作者，研究实习员和研究生吕洪伟、吕桂帅、陈赐安为共同第一作者。该研究已申请项国家发明专利，得到了国家自然科学基金、重大传染病防治国家科技重大专项和上海市科委重点项目等经费的支持。延伸阅读00年9月日，王红阳院士团队在ScienceTranslationalMedicine上在线发表了题为PTENstatusdetermineschemosensitivitytoproteasomeinhibitionincholangiocarcinoma的研究成果。（王红阳院士等Science子刊报道老药新用的精准治疗机制，为PTEN突变肿瘤治疗带来新思路）该研究发现在多种癌症（包括胆管癌）中抑癌基因PTEN的缺陷使肿瘤对蛋白酶体抑制剂敏感，并明确了其信号调控机制，该研究或将为PTEN突变肿瘤的治疗提供新的策略。图片来源：ScienceTranslationalMedicine本周推荐：三句话读懂一篇CNS，Nature给肠道微生物研究降降温，肺组织再生研究获重大突破...与阿兹海默症的百年抗争后，真正病因才初现端倪？Nature聚焦「感染致病说」Nature：换季时瑟瑟发抖？可能是因为这种脂肪细胞太多了！C.David/赵玉沛院士/吴文铭揭示「癌王发迹史」，为早期诊断与治疗提供潜在的靶点和思路患病率可高达0%！谭毅团队Hepatology报道AMPK激动剂逆转非酒精性脂肪性肝病的机制断骨难愈合？中科院邹卫国等SciAdv报道其中表观遗传学调控关键分子绝处逢生，靳令经/李华/叶克强等开发双靶点抑制剂，间接靶向EGFR来治疗胶质母细胞瘤参考资料：