ASCOGI信迪利单抗联

年1月15~17日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）以线上形式举行。ASCO-GI是消化道肿瘤领域的国际顶级学术会议之一，多项重磅消化道肿瘤研究在会议中亮相。浙江大医院滕理送教授、蒋海萍教授牵头的信迪利单抗联合CapexOx（奥沙利铂/卡培他滨）方案新辅助治疗局部晚期可切除胃（G）/胃食管交界部（GEJ）腺癌的Ⅱ期临床研究（摘要号：P），成果将以壁报形式在会议上首次公布。这个方案疗效和安全性如何？又带来哪些临床启示？我们来一探究竟。

浙江大医院肿瘤内科博士副主任医师

浙江大医院教学部副主任

浙江省抗癌协会青年理事会理事

浙江省医师协会肿瘤精准治疗青年委员会副主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科青年委员会委员

浙江省数理学会肿瘤精准诊疗专委会委员

浙江省肿瘤防治联盟胃癌专委会委员

浙江省抗癌协会肿瘤精准诊治专业委员会委员

浙江省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会委员

主要研究方向为胃肠道肿瘤和肺癌的内科治疗，肿瘤分子靶向药物治疗的基础与临床研究，先后在国内外公开杂志发表论文20余篇，其中SCI论文10余篇。

研究背景

在临床实践指南中，新辅助化疗已经成为局部晚期可切除胃癌的可选方案。年ESMO大会公布的两项Ⅲ期研究（Checkmate和ATTRACTION-04）显示，PD-1抑制剂联合CapeOx方案一线治疗晚期胃癌可显著延长总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）且安全性可控。该方案于年12月获得NCCN指南推荐用于晚期胃癌的一线治疗，但对于免疫联合化疗能否在新辅助治疗阶段取得临床获益尚不明确。滕理送教授、蒋海萍教授团队开展的这项Ⅱ期临床研究，旨在探索信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合CapeOx方案（奥沙利铂/卡培他滨）新辅助治疗可切除G/GEJ腺癌的疗效和安全性。

研究设计

这是一项前瞻、单臂、II期临床研究（NCT），计划招募临床分期为cT3~4NxM0（AJCC第8版）、组织病理学证实的可切除G/GEJ腺癌患者。患者接受术前3个周期的信迪利单抗联合CapeOx方案新辅助治疗，每3周为一个周期，新辅助治疗结束后1~4周内行胃切除手术。患者于分别于基线和术前1周内采用CT（RECISTv1.1标准）和PET-CT（PERCISTv1.0标准）评估肿瘤反应。术后接受CapeOx方案辅助治疗3周期。主要终点是病理完全缓解率（pCR:TRG1a，Becker标准）。次要终点包括主要病理缓解率（MPR：TRG1a/b）、ORR、无病生存期（DFS）、1年OS率、2年OS率和安全性。

研究结果

截至年8月4日，共有36例患者入组，其中26例按照计划完成了胃切除手术，纳入本次结果分析集。其中，25例（96.2%）完成全部3个周期的新辅助治疗，1例因发生3级不良事件（天门冬氨酸转氨酶AST升高）接受了2个周期的治疗。

在疗效方面，所有患者均接受了R0切除，其中6例（23.1%）达到pCR，14例（53.8%）达到MPR。CT影像学评价，没有患者出现疾病进展（SD），5例有靶病灶的患者中有3例达到了部分缓解（PR）。18例患者接受了PET-CT评估，11例（61.1%）达到了部分代谢缓解（PMR，PERCISTv1.0标准）（图1）。

图1.新辅助治疗病理缓解与肿瘤影像学评价

在安全性方面，治疗相关不良事件（与任何药物相关，neoTRAE）发生在25例（96.2%）患者中，大多为1~2级血液学毒性，仅6例（23.1%）患者出现3级不良反应事件。1例患者发生1级甲状腺功能降低，考虑与免疫治疗相关。无严重围手术期并发症和死亡事件发生（表1）。

表1.发生率≥10%的neoTRAE

研究结果

信迪利单抗联合CapeOx方案用于局晚期可切除G/GEJ腺癌新辅助治疗pCR率和MPR率较高，疗效令人鼓舞，且安全性可耐受性。这一联合方案有望成为局部晚期可切除G/GEJ腺癌患者的新治疗选择。

研究者说

D2根治术是局部晚期胃癌最有效的治疗方法，可显著改善患者生存，然而复发和转移依旧这类患者的主要死亡原因。对于局晚期胃癌患者，提高R0切除率、降低术后复发转移已经成为治疗的主要目标，因此，新辅助治疗的作用日益受到重视。

新辅助治疗的目的是使患者体内的肿瘤病灶体积缩小或提前消灭微小转移灶，降低肿瘤分期，有助于改善术前状态并为后续手术创造有利条件，提高手术根治性切除率，减少术后转移复发并最终改善患者生存。新辅助化疗是探索时间最长、应用历史最久的新辅助治疗方式。MAGIC研究[1]是迄今为止最大规模的围手术期治疗Ⅲ期临床研究，例局晚期胃癌患者随机接受围手术期化疗和手术或单纯手术，结果显示围手术期化疗显著提高了R0切除率（79%vs70%），改善了患者的OS（5年OS率36%vs23%，OSHR=0.75）和PFS（HR=0.66），而没有显著增加术后并发症的发生。年，EORTC研究观察到新辅助化疗也能显著提高R0切除率[2]。年，日本COMPASS研究[3]还发现4周期的S-1+顺铂或紫杉醇+顺铂的新辅助化疗的pCR率可达到10%而不显著增加药物毒性。这些研究都显示新辅助化疗具有显著的降期效应，能增加R0切除率，改善5年生存率，同时不显著增加术后并发症和死亡风险。

由于新辅助治疗的pCR率和远期预后相关[4]，因此人们在不断探索如何提高新辅助治疗的疗效。例如POET研究[5]中，新辅助化放疗和新辅助化疗相比，可以显著改善pCR率（15.6%vs2.0%）和3年OS率（47.4%vs27.7%）。但是新辅助化放疗的大多数证据还是集中在GEJ癌，而对远端胃癌的证据还比较有限，其增加的不良反应也限制了使用。还有研究探索了靶向治疗加入新辅助化疗中的疗效，例如对于HER2阳性肿瘤，曲妥珠单抗联合化疗可以使pCR率达到8%~23%[6]，而贝伐珠单抗加入化疗并未显著改善可切除G/GEJ癌的DFS和OS，反而增加术后吻合口瘘的发生率[7]。

免疫治疗已经在晚期G/GEJ腺癌中取得了良好的临床疗效，成为晚期胃癌的标准治疗方案的一部分。信迪利单抗是国产PD-1抗体，在早期研究中联合CapeOx方案化疗也显示出对晚期胃癌的良好疗效，ORR达到85.0%，疾病控制率（DCR）%[8]。因此在局部晚期胃癌中，免疫治疗在新辅助治疗中可能也具有一定的潜力。

在当前研究中，患者接受信迪利单抗联合CapeOx方案新辅助化疗后，pCR率达到23.1%，MPR达到53.8%，数据令人鼓舞，高pCR率是否能够转化为长期的生存获益值得期待。且该方案的不良事件发生率低，安全性可控。研究探索了使用PET-CT进行评估的价值，61.1%的患者达到PMR，有必要继续探索代谢反应是否能够弥补传统影像学检查的盲区，更好地预测病灶免疫治疗反应。研究将继续进行，进一步确认免疫联合新辅助治疗方案的pCR率、远期疗效、疗效预测的生物标志物和最佳反应评估方式。

[1]CunninghamD,AllumWH,SallyPStenningSP,etal.Perioperativechemotherapyversussurgeryaloneforresectablegastroesophagealcancer[J].NEnglJMed,;:11-20.

[2]SchuhmacherC,GretschelS,LordickF,etal.Neoadjuvantchemotherapy