Nature腹部脂肪堆积引发炎症和II

饮食和生活条件不规律导致肥胖人群越来越多，而脂肪组织调控机体的多种生理过程，不同部位的脂肪发挥不同的功能，对人体健康有不同程度的影响，腹部脂肪堆积与机体功能紊乱、体内代谢平衡、胰岛素抵抗和II型糖尿病（T2DM）有关。

在肥胖人群中，内脏脂肪组织（VAT）炎症和胰岛素抵抗（IR）存在着密切联系，抑制肥胖小鼠脂肪炎症能有效的缓解胰岛素抵抗。然而，对肥胖人群的脂肪炎性促发过程知之甚少。

年3月21日，由哥伦比亚大学UIMC医学中心的IraTabas教授带领的团队发表在《nature》上一项最新研究表明，导致这种脂肪炎症的罪魁祸首来自肝脏，研究阐明了肝脏通过分泌DPP4与脂肪组织相互作用，从而调控机体新成代谢，为治疗II型糖尿病及代谢性疾病提供新的治疗靶点。DPP4抑制剂(gliptins)是一类口服降糖药，可以抑制DPP4(干扰刺激胰岛素产生的激素)，提高胰岛素水平、降低血糖，目前，全球已上市多种DPP4抑制剂。那么DPP4是如何与脂肪组织相互作用的呢？

第一部分肥胖小鼠刺激肝细胞合成并分泌二肽基酶4（DPP4）诱导VAT炎症及IR

在肥胖的小鼠和人群中，肝细胞CaMKII和ATF4可促进肝脏产生多余的葡萄糖，削弱肝脏胰岛素信号通路。研究人员特异性敲除肥胖小鼠肝细胞CaMKII和ATF4，可有效的缓解小鼠胰岛素抵抗，减少VAT巨噬细胞的浸润及炎性基因表达；CaMKII和ATF4的激活可诱导肝细胞分泌DPP4入血经循环系统流向VAT促进炎症的发生，抑制血清DPP4活性及肝细胞内DPP4表达可改善VAT炎症及胰岛素抵抗。

第二部分口服DPP4抑制剂sitagliptin与H-shDPP4（KO）对VAT炎症及IR的差异影响

研究人员对比了口服DPP4抑制剂sitagliptin与肝细胞特异性阻断DPP4表达对脂肪炎症及胰岛素抵抗的影响，肝细胞特异性敲低DPP4的表达后，能改善VAT炎症及胰岛素抵抗，令人惊讶的是口服DPP4抑制剂sitagliptin却对腹部脂肪炎症没有影响。表明可能DPP4抑制剂是靶向肠道，而不是肝脏，与肝脏中的工作方式存在差异。若DPP4抑制剂能够重新靶向肝细胞、并远离肠道，则可能更有效。

第三部分DPP4与血浆因子Xa共同作用，导致脂肪组织巨噬细胞（ATM）炎症

研究人员推测肝脏可能通过分泌的DPP4与脂肪细胞表面的分子互相作用，刺激炎症反应。研究发现，肥胖小鼠在rivaroxaban（FXa抑制剂）作用下VAT炎症及胰岛素抵抗得到缓解，DPP4和FXa可以分别激活ATMs的CAV1和PAR2信号通路，两条通路共同作用促进脂肪炎症。

第四部分阻断ATM中CAV1或PAR2的表达亦可抑制炎症和胰岛素抵抗

研究人员特异性干扰肥胖小鼠ATMs的caveolin-1（CAV1）或PAR2表达，发现均可减少脂肪炎症，并改善胰岛素抵抗。表明肝脏通过分泌DPP4，与ATMs表面的CAV1和PAR2互相作用，从而促进了脂肪组织的炎症；若通过靶向阻断肝细胞分泌DPP4，可起到缓解机体VAT炎症及胰岛素抵抗的作用。

总结与展望

尽管有很多的临床药物已经上市，但是不能起到长期治疗II型糖尿病及缓解VAT炎症的作用。该研究通过靶向阻断肝细胞分泌DPP4，从而阻断了肝脏与脂肪组织的相互作用，可抑制VAT炎症和胰岛素抵抗，起到口服DPP4抑制剂达不到的效果，为发现治疗II型糖尿病和心脏代谢疾病提供一个潜在的新靶点。

参考文献：

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作者：许方、吴旭东

编辑：单新妮

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