成人囊性肾肿瘤的诊断和鉴别诊断

来源：《中华病理学杂志》作者：赵明，何向蕾，滕晓东（浙江大医院病理科）本文经《中华病理学杂志》授权发布，其他媒体转载或引用须经《中华病理学杂志》同意，否则追究法律责任。成人肾肿瘤的组织学和遗传学分类经历了多次演进，最新的分类共识是年国际泌尿病理协会（ISUP）提出的温哥华肾肿瘤分类[1,2]。在病理医师的日常实践诊断过程中，根据主要的组织结构和细胞形态的不同，成人肾肿瘤一般可归类为透明细胞为主、嗜酸细胞为主、乳头状结构为主和囊性结构为主的几种类型。从理论上来讲，各种肾肿瘤都可在大体上和光镜下出现不同程度的囊性变，其中一方面可能是分子事件参与的结果，比如说VHL基因突变促成囊性透明细胞肾细胞癌的形成；另一方面，肾肿瘤特别是肾细胞癌是一个高度富于血管间质的肿瘤，在肿瘤的生长和演化的过程中，瘤细胞破坏血管间质导致出血、缺血/组织坏死、退变进而出现囊性变。最后，某些肾肿瘤中内陷的非肿瘤性肾小管在局部因子的作用下可发生囊性扩张。单纯从组织结构来讲，常见的成人囊性肾肿瘤一般可有两种构型，一种是由上皮和间质混合构成，如混合性上皮间质肿瘤（包括囊性肾瘤）、血管平滑肌脂肪瘤伴上皮囊肿、滑膜肉瘤、血管平滑肌腺瘤样肿瘤（又称为肾细胞癌伴有血管平滑肌瘤样间质）；另一种是各种不同类型的囊性肾细胞癌，如多房囊性肾细胞癌（又称为低度恶性潜能的多房囊性肾细胞肿瘤）、囊性部分退变的透明细胞肾细胞癌、管状囊状肾细胞癌、获得性囊性肾疾病相关的肾细胞癌、透明细胞（管状）乳头状肾细胞癌等。由此可见，成人囊性肾肿瘤在组织形态上存在明显的异质性，包括了各种良恶性肾细胞肿瘤以及非肾细胞来源的肿瘤，准确的诊断和区分具有重要的临床病理意义。因此，我们主要介绍这一类囊性肾肿瘤的诊断和鉴别诊断方法，以提高病理医师对该类肿瘤的认识。一、由上皮和间质混合构成的成人囊性肾肿瘤的分类和诊断1.混合性上皮间质肿瘤（mixedepithelialandstromaltumor,MEST）/囊性肾瘤（cysticnephroma，CN）在年ISUP温哥华肾肿瘤分类中，MEST与CN被认为是同一病变的两种不同的组织学变异型[1,2]。原因在于MEST与CN在临床表现、组织形态学特点、免疫表型和遗传学特征方面存在明显的相似性。两者均明显好发于围绝经期中年女性，组织学上均由囊性扩张的上皮和致密的梭形或卵巢样间质组成，免疫组织化学染色间质细胞均不同程度表达雌、孕激素受体（ER和PR），基因表达谱系分析揭示MEST与CN具有明显的遗传学聚类性[3]。临床上较小的MEST/CN通常无症状，常为偶然发现，较大的肿瘤可表现为腹痛、血尿以及季肋部肿块。绝大多数患者为女性或常有外源性女性激素使用史提示女性激素在肿瘤发生过程中的关键作用。大体上，MEST/CN通常位于肾中央，肿瘤界限清楚，但无包膜，瘤体直径2～24cm不等（平均8cm），切面上CN几乎完全由薄壁囊肿构成，而MEST则为囊实性。组织学上，CN几乎均由大小不等的薄壁囊肿构成，缺乏实性成分，囊壁衬覆单层扁平/立方细胞或鞋钉样细胞，间质为少细胞的纤维性间质或致密的类似于卵巢皮质的短梭形间质。而MEST的上皮和间质则可表现出明显的组织学异质性，囊肿可呈腺管/小囊、微囊到巨囊不等。内衬上皮可从扁平/立方状细胞、鞋钉样细胞到柱状上皮或尿路上皮，罕见情况下为类似于呼吸道的纤毛柱状上皮，囊肿上皮胞质稀少或嗜酸性，偶尔可为透明细胞。MEST的上皮增生有时可形成实性细胞巢或为突向囊腔的具有复杂分支的管状或乳头状结构，后一特征性的组织学表现对于MEST具有诊断意义（图1）[3]。MEST的间质可表现为少细胞的玻璃样间质、致密的卵巢样间质、平滑肌瘤样间质或为非特异性的梭形细胞间质，罕见情况下可出现小梁和条索状细胞巢类似于卵巢的性索样间质[4]。间质其他的伴随特征包括脂肪化生、黏液变性、钙化和骨化等。新近，Kum等[5]应用显微切割激光捕获技术对MEST的上皮和间质成分的X染色体进行分析发现，两者具有相似的X染色体失活模式（包括随机的和非随机的），这一研究结果提示MEST的上皮和间质具有共同的组织起源，均为肿瘤的组成成分。免疫表型特征，MEST/CN的上皮细胞表达PAX8、PAX2以及CK7；间质细胞表达ER、PR和平滑肌肌动蛋白（SMA）。一般来说PR表达比ER更弥漫，在非卵巢样间质中ER和PR表达减少。MEST与CN相比，ER和PR表达更弥漫和广泛。平滑肌样间质除了表达SMA之外还表达结蛋白，性索样间质表达抑制素和钙网蛋白（calretinin）。MEST/CN绝大多数为良性肿瘤，非常罕见的情况下可发生恶性转化，恶性变常发生于间质成分，组织学上一般表现为非特异性的间叶性肉瘤。到目前为止，文献上仅报道1例上皮成分恶变的MEST，恶变为乳头状肾细胞癌[6]。2.血管平滑肌脂肪瘤伴上皮性囊肿形成（angiomyolipomawithepithelialcysts,AMLEC）AMLEC又称为囊性血管平滑肌脂肪瘤（cysticAML），是AML的一种罕见的组织学变异型。由Fine等[7]和Davis等[8]两个独立的研究小组于年首先报道，在美国陆军病理研究所（AFIP）30余年（–年）内诊断的例肾脏AML中仅发现11例AMLEC，仅约1%[8]。到目前为止，文献中仅有不超过20例的报道。临床表现与普通的AML相似，发病年龄20～76岁，平均45岁；与MEST明显好发于女性不同，AMLEC仅有轻度的女性好发倾向，男女比约为2∶3。患者通常无外源性女性激素使用史。目前所报道的肾脏AMLEC均为单侧单发病变，肿瘤直径1.3～6.0cm（平均约4.0cm）。大体切面以实性为主伴有散在的囊性变。年ISUP温哥华肾肿瘤分类也正式讨论了AMLEC独特的组织形态学和免疫表型特征[1]。组织学上AMLEC的囊肿壁由截然分层的3种成分构成（图2）：（1）最里层为被覆单层扁平/立方，偶尔为鞋钉样上皮的囊肿；（2）紧邻囊肿的是上皮下的薄层“生发层样”间质，由致密的富于细胞的苗勒样短梭形细胞组成，其内可见散在的慢性炎性细胞浸润；（3）上皮下间质之外是厚的长梭形或上皮样肌样间质，胞质嗜酸性或浅染，呈不规则或模糊束状排列，常见围绕畸形的厚壁血管生长；此外，肌束之间可见丰富的裂隙状的淋巴管分割，组织学上类似于淋巴管平滑肌瘤病[8]。肌样间质内常见内陷的肾小管结构但一般无脂肪成分。免疫表型特征，AMLEC囊肿衬里上皮表达PAX8、PAX2以及CK7[9]；上皮下“生发层样”间质弥漫强表达HMB45（图3），MelanA、CD10、ER、PR，不表达SMA和结蛋白；外层肌样间质则相反，弥漫表达SMA和结蛋白，仅偶尔或散在表达HMB45、MelanA、ER和PR。AMLEC组织发生机制还不明确，与MEST中上皮成分表现出明显的细胞和结构的异质性不同，AMLEC的上皮成分通常仅为单纯的囊肿，被覆单层扁平/立方或鞋钉样细胞，免疫组织化学表达远端肾单位标志物荆豆凝集素（soybeanagglutinin），提示这些囊肿可能是肿瘤内陷的集合管发生囊性扩张所致[7]。上皮下的“生发层”样间质具有子宫内膜间质的形态学和免疫表型特征（CD10/ER/PR弥漫阳性），弥漫表达黑色素标志物（HMB45/MelanA弥漫阳性），常见明显的炎性细胞浸润。外层肌样间质的形态学和免疫表型特征（上皮样或透明细胞，畸形血管，SMA/结蛋白弥漫阳性，HMB45/MelanA局灶阳性）符合典型的平滑肌样间质为主的AML。从这些证据Fine等[7]推测AMLEC的可能形成机制，平滑肌瘤样间质为主的AML中内陷的远端肾小管因肿瘤梗阻而发生囊性变，囊内内容物溢出从而引起炎症反应。上皮性囊肿的形成诱导其下的AML间质出现苗勒间质的分化而逐渐失去肌样分化的特点和表型。关于AMLEC的确切形成机制还需要进一步的研究来予以阐明。生物学行为上目前所报道的所有病例均表现为良性进程。3.滑膜肉瘤（synovialsar







































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