艾林MRI在胶质母细胞瘤患者预后的应用

来源：磁共振成像传媒

马洁玲,艾林.MRI在胶质母细胞瘤患者预后的应用进展.磁共振成像,,6(5):-.

主任医师，首都医科医院核医学科副主任。年入选北京市科技新星计划，年入选北京市卫生系统高层次人才计划，完成国家自然基金面上项目两项，在研项目子课题一项。主要研究方向为神经影像学。作为主译翻译著作《放射学家掌中宝-脑部百种疾病影像诊断精粹》、《放射学家掌中宝-儿科神经百种疾病影像诊断精粹》两部。现任中华医学会放射学分会磁共振学组委员，医院协会医学影像中心管理分会秘书长，北京放射学会委员。

胶质母细胞瘤(glioblastomamultiforme，GBM)是最常见的颅内原发恶性肿瘤，是由星形胶质细胞分化的恶性程度极高的肿瘤[1]。有学者定义它为快速生长并伴有坏死和新生血管的恶性星形细胞瘤[2]。GBM的治疗是一项全球性的挑战。其低生存率和高致残率给患者及家属带来巨大伤害，迫切需要寻找GBM更优的治疗方案。早期准确定性或定量诊断、分级和分型对GBM治疗方案的制定以及预后的预测有很大的帮助。用无创的方法进行诊断、分型、监测其生长或者反馈治疗疗效将极大的推进神经肿瘤学的实践[3]。影像学对于GBM的观察是较为直观以及相对客观的手段，同时也是预测其预后的重要手段。尤其是MRI为临床制定GBM治疗方案提供了客观依据，不仅是术前对肿瘤最初形态的分析测量以及预后的预测，更是对肿瘤在治疗后的治疗效果和敏感度的监测和分析。有效的预测GBM患者的疗效及其预后的生存期有很大意义，因此关于预后生存期和多重特点的胶质瘤患者之间的相关性目前正在研究。

1流行病学

GBM是最常见的颅内原发恶性肿瘤(WHOgradeⅣ)，其病理生理学特性表现为：非典型细胞核、细胞多形性、细胞分裂旺盛、小血管栓塞、微血管增生和坏死等。成人多见，大脑半球好发。GBM患者的治疗复杂、致残率高、生存率低、平均生存期短等都是临床治疗中的问题。GBM的治疗以手术切除为主要手段。放疗以及放疗联合化疗在临床研究中证实可以提高GBM患者的生存期，是GBM术后常用的辅助治疗手段。而患者的预后生存与诸多因素相关，包括肿瘤大小、位置、分级、分型、患者的性别、年龄、基因等[3]，目前全球并没有一个统一的针对于GBM预后的评价标准。

2GBM预后的影响因素

2.1年龄

年龄是体现一个自然人身体状况最基本的大体评估指标。随着年龄的增长或者KPS评分的降低，患者的生存期越来越短[1-9]。Lacroix等[4]经过多例GBM患者进行多因素分析认为年龄在45～64岁患者预后较大于64岁的患者预后相对较好。根据不同实验入组的人群不同，也有学者认为年龄小于49岁，KPS评分高于80分提示预后良好[5]，或者有标准为年龄小于69岁，KPS评分高于70分者[6]。

2.2KPS评分

KPS评分是功能状态评分，其得分越高表明功能状态越好，健康状况越佳，越能忍受治疗给身体带来的副反应；得分越低表明功能状态欠佳，健康状况越差，低于60分将无法接受许多抗肿瘤治疗方案[1-9]。KPS评分被认为是GBM患者治疗的独立相关因素之一，大部分学者认为KPS评分在70或者80分以上的患者能更好的接受肿瘤治疗，预后也更好。

2.3患者基因

基因改变也被认为是患者发生GBM的原因之一[2，7-8]。不同基因型的GBM患者预后不同。Verhaak等[7]研究认为，GBM的发生与患者体内某些基因组改变有关系，可能发生改变的基因组有PDGFRA、IDH1、EGFR、NF1。而每一组基因改变可能会引发不一样的肿瘤表现。Gutman等[3]通过75例GBM患者的基因检测和预后分析认为，EGFR病灶突变型患者的病灶明显大于EGFR野生型患者，而TP53突变型患者的病灶明显小于野生型TP53肿瘤，而在同一组中，EGFR突变型GBM病灶较TP53突变型更大。Aghi等[9]研究认为EGFR过度表达的患者，可能会出现血管生成增加、水肿或(和)侵润程度增加等情况。Zinn等[10]研究认为POSTN表达的增加以及miR-表达的降低与GBM的发生发展有着密切的关系。患者基因的改变也会影响肿瘤表现，在MRI上可以发现肿瘤形态的不同。唐凯等[11]分析发现，P53的表达水平与病灶强化/T2比值相关，Ki67的表达与是否多发病灶及肿瘤侵润范围是否超过中线有关，MGMT的表达水平与水肿程度有关。

2.4发生部位及临床症状

肿瘤发生部位与患者预后生存有很大关系。GBM在大脑半球多发，小脑、脑干等部位也有可能发生。肿瘤病灶所在的部位，累及脑组织的不同也是患者临床症状出现时间不同，表现不一的主要原因[12-13]。大多数GBM患者因头疼、呕吐、癫痫、意识障碍或视物不清等原因就诊。临床症状越轻微者被认为预后越好，相对的，这类患者KPS评分一般较高；临床症状较重者预后欠佳。有学者认为，肿瘤导致癫痫与否，出现癫痫的时间、频率等一系列因素也有可能影响到患者后期生存期长短的问题。Park等[14]认为病灶所在部位是GBM患者预后的相关影响因素。患者是否为单一病灶也是预后的影响因素之一。Pope等[12]单一病灶的患者预后较多病灶患者以及有卫星灶的患者的预后好。室管膜下区(SVZ)是由在侧脑室的神经原始细胞及肿瘤干细胞组成，Jafri等[13]筛选了91例患者并统计分析后认为，室管膜下去受累的GBM患者病情进展更加迅速，预后更差。

2.5治疗方案

目前采取的临床治疗包括手术切除以及术后辅助治疗，但GBM的治疗方案仍处于探寻阶段。Kumabe等[15]通过对同一医疗中心30年来对GBM患者的治疗及随访分析认为，过去的30年间，通过手术技能、药物发展以及影像学和治疗方案的改变，GBM患者的生存期较30年前有大幅度的提升，而过去30年内，每5年间的预后生存期均有较大改善。治疗方案的选择和实施对患者预后有较大影响，部分人认为扩大手术切除范围可延长患者生存期。Lacroix等[4]研究认为手术切除范围与预后生存也具有相关性(当切除率达到89%以上时)。Pope等[12]通过对例患者跟踪分析后认为手术切除范围与预后生存并没有特别明显的相关性。同时，术后是否辅助放化疗以及单纯放疗和放射剂量等因素对预后的影响尚无定论。但术前影像学能客观的提供肿瘤信息，为临床制定治疗方案提供可靠信息，对延长患者生存期有一定的帮助。Stark等[6]对研究例GBM患者进行研究，认为放射治疗的总剂量不小于54Gy、接受化疗、肿瘤全切，GBM复发再开颅与预后生存相关。也曾经有学者将活检和术后病理做比较认为，仅行活检的患者预后危险度明显增高。目前，是否对所有GBM患者行手术治疗一直存在争议[4]。

2.6肿瘤成分

不同的患者肿瘤的细胞成分及比例不同，所表现出的症状和影像学表现也不同。部分研究者指出认为含有少突胶质细胞成分对于患者预后有着明显影响。Tortosa等[5]跟踪了95例病理证实为间变性胶质瘤的治疗，在年龄、性别、临床症状没有太大差别的情况下，在瘤体含有及没有少突胶质细胞成分的两组患者中观察肿瘤的位置，手术范围和KPS评分。结果显示有少突胶质成分的患者有更好的预后。同时，Gutman等[3]在研究有关基因型与GBM相关性的过程中发现，对于病理已证实为WHOⅣGBM的患者，如果瘤体成分中含有少突胶质细胞成分或间变细胞成分，这一类患者的预后较年龄、KPS评分、肿瘤大小等指标相近的患者预后更好。

3MRI相关因素

3.1常规序列

3.1.1肿瘤体积

几乎所有研究都将GBM患者的病灶大小作为基础指标之一。肿瘤病灶轴面相最大截面积的长径与患者预后有着明显的相关性。大多研究的测量方法为测量轴面相最大横截面积的长宽径长度。Lacroix等[4]认为肿瘤体积是所有患者手术前后最基本的量化指标。对于在增强扫描中瘤体有强化的患者，其瘤体大小被定义为信号增强区域；对于没有强化的肿瘤，瘤体大小被定义为与T1WI上病灶位置相符的T2WI信号异常增高区域(不包括边界不清的周围环绕的稍高信号带)。瘤体大小小于50cm2的患者预后较为理想[10]。通过增强扫描或FLAIR对肿瘤病灶进行容积测量能更加精确的获得肿瘤大小以及其生长的相关信息。对于仅选择放化疗的患者，在放化疗术后检测肿瘤大小也能为预后提供相关信息。Pichler等[16]在一项初步研究中分析认为，通过增强扫描以及FLAIR相上肿瘤体积的变化，能预测肿瘤进展；通过对放化疗术后患者多次复诊对强化病灶的容积测量，发现容积变化较快生长较大的肿瘤进展较快，提示预后不良。

3.1.2强化程度

GBM在轧对比剂MR增强扫描(Gd-MRI)中表现的强化程度及形式不同，也预后有相关性。GBM在Gd-MRI上可表现为不强化、轻度强化、明显强化，形状也个不相同，大部分为环形强化，也有无规则强化。表现为明显强化的病灶被认为有更高的增殖能力、更明显的坏死及畸形生长的血管；不强化或者强化不明显的病灶则缺乏特异性[17]。同为WHOⅣ的GBM中有小部分肿瘤在增强扫描中并不表现强化，这样的病灶被认为有良好的预后。增强扫描中病灶强化提示血脑屏障受到了破坏，这也与胶质瘤恶性程度有很强的相关性[18]。有学者研究认为[3-4，7]：在强化的GBM中，强化越强的肿瘤预后相对较差。Gutman等[3]认为GBM患者预后生存期与病灶强化程度有明显的相关性。P53的表达与肿瘤强化呈负相关[11]。

3.1.3水肿程度

根据肿瘤瘤周水肿的程度可以判断肿瘤对周围组织的影响。Pope等[12]通过对瘤周水肿的测量(根据T2WI瘤周水肿带的信号及距肿瘤边缘的距离判断：T2WI示瘤周未见明显稍高信号带围绕为0级；T2WI示瘤周轻度稍高信号带围绕，边界不超过1cm者为Ⅰ级；边界超过1cm者为Ⅱ级)并从研究结果分析，认为水肿的程度与预后呈负相关性，同时发现如果水肿程度轻微，肿瘤不强化提示预后较好。Carrillo等[19]在研究中发现，无水肿及水肿程度轻的患者其平均生存率(d)较水肿明显和严重的患者(d)长。瘤周水肿的形成因素很多，肾上腺素和白细胞介素起到了重要作用，二者均是肿瘤低氧诱导血管生成的重要因子。水肿程度也被认为与MGMT的表达有相关性，MGMT表达与水肿程度呈正相关，这一结果可能是对临床上进行替莫唑胺治疗患者的有利提示[11]。

3.1.4坏死程度

坏死是GBM相较级别较低的其他胶质瘤比较突出的特征，原因是肿瘤细胞快速生长但新生血管生长较慢，导致部分组织缺氧坏死。通过肿瘤在T1WI上信号减低的程度，判断肿瘤坏死程度。Lacroix等[4]将坏死程度分为4个等级(0级：增强扫描示强化病灶内未见明显低信号区；Ⅰ级：病灶内有低于25%的低信号区；Ⅱ级：病灶内低信号区介于25%～50%之间；Ⅲ级：病灶内低信号区大于50%)，分别对不同患者的病灶MRI表现进行判定。通过单因素及多因素分析均提示病灶内有坏死成分的患者预后更差。不少学者认为坏死程度与患者MGMT表达也有相关性。Iliadis等[20]的研究发现MGMT的含量越高，瘤体内坏死成分越少，认为MGMT蛋白的表达提示GBM侵袭性较低。

3.2MR扩散加权成像(diffusion-weightedimaging，DWI)

DWI在预后预测方面也能提供部分信息。DWI能测定肿瘤内水分子扩散运动是否受限。Furuta等[21]对61例GBM术后2周的患者进行了随访研究，他们认为在GBM切除术后行DWI发现术区外围绕高信号(DWI+)提示预后良好，相较手术区域周围DWI未见明显高信号的患者，DWI+的患者的无进展生存期(apparentdiffusioncoefficient，PFS)以及总生存期(overallsurvive，OS)更长，多因素分析表明：术后区域DWI信号是否升高可作为患者OS及PFS预测的独立影响因素之一；经他们统计分析发现，GBM复发均在术后DWI高信号带以外。在治疗中获得的表观扩散系数(apparentdiffusioncoefficien，ADC)能在治疗3周左右的时间预测大约治疗后10周左右的放疗后组织反应。Galbán等[22]研究认为作为影像学生物示踪剂ADC及rCBV可以在早期为进行基础放化疗的患者提供预后信息。他们认为体积较大的肿瘤的ADC最大值升高与预后OS有相关性，但是ADC值降低与OS无相关性。Kitis等[23]在研究中认为，ADC最小值在低级别胶质瘤患者中明显升高，但对GBM以及间变型星形细胞瘤患者没有统计学意义。Chu等[24]通过对放疗术后患者的DWI及ADC值的比较分析后认为，当b值越大时，ADC值反应出的真性进展和假性进展的区别越大，在真性进展的患者，放疗术后合并替莫唑胺用药，增强MRI显示扩大的强化区域的ADC及ADC的值明显低于假性进展的患者。

3.3磁敏感加权成像(susceptibilityweightedimaging，SWI)

SWI根据不同组织间磁敏感的差异形成图像对比，在显示脑内小静脉及出血方面敏感性优于梯度回波序列。SWI目前也被研究认为可用于GBM治疗前肿瘤情况预测及治疗后疗效的监测。Lupo等[25]于年发表其经过收集25例患者治疗前后的影像图像，结合临床信息后发现SWI有区分不同患者的能力，并可为不同患者选择最优治疗方案提供重要信息，并认为SWI用于预后预测方面需要更多更大量的实验研究。他们认为SWI可以预测患者对联合治疗(手术、放化疗等)的敏感性，从而为临床医师给患者制定个性化治疗方案提供参考信息。同时，他们认为在治疗前的SWI上示病灶内低信号区与患者的OS和PFS有相关性。她提出，SWI示病灶内低信号可能与肿瘤内慢性出血相关，这提示肿瘤的生长并不是很活跃，对预后有利。肿瘤病灶内拥有最大程度的SWI低信号灶被认为对抗血管生成治疗、细胞毒性治疗以及放射治疗更为敏感，提示有利预后。

3.4MR波谱成像(magneticresonancespectroscopy，MRS)

大量MRS研究结果表明胶质瘤患者Cho的升高被认为是细胞膜合成重要的成分胆碱磷酸的升高。MRSCho/Cr是否与胶质瘤级别相关并没有确切说法，有学者认为Cho/Cr比值与胶质瘤恶性程度有很强的相关性，但也有学者声称并没有发现这样的相关性。Matsumura等[26]通过对低度恶性胶质瘤(WHOⅡ级)与高级别胶质瘤(WHOⅢ或Ⅳ级)MRS的对比分析认为，胶质瘤患者的Cho值较正常人高，低度恶性胶质瘤患者比高度恶性胶质瘤患者高。Zeng等[27]利用质子MR波谱分析对比低级别胶质瘤和高级别胶质瘤波普分析认为Cho/Cr和Cho/NAA比值在预测胶质瘤级别方面有优越表现。他们指出，在高级别胶质瘤中，Cho/Cr和Cho/NAA比值高于低级别胶质瘤。Cho值与细胞密度无相关性，与MIB-1指标也没有确切相关性。

Cho浓度可能是胶质瘤细胞增殖活跃的信号，但须谨慎参考。定量分析个体代谢指标包括Cho和Cr有可能会增加我们对潜在病理生理学的认知。Ratai等[28]研究认为在接受相应治疗后出现强化区域的NAA/Cho值升高以及Cho/Cr值降低提示与化疗后反应相关。NAA和Cho值的变化可用作评估抗血管生成药物反应的影像生物标记。同时，MRS也有助于区分治疗后的假性进展以及肿瘤复发。

3.5MR灌注成像(perfusionweightedimaging，PWI)

PWI是反映组织的微血管分布及血流灌注情况的MRI检查技术，包括动态磁敏感对比增强(DSC-MRI)灌注成像以及动脉自旋标记(ASL-MRI)灌注成像。常用参数局部脑血容量(rCVB)可反应肿瘤的血液供应程度，判断胶质瘤的恶性程度，在鉴别肿瘤的复发与放射性坏死方面也有一定作用[18，22，29]。白雪菲等[30]通过研究20例经放疗后肿瘤复发患者认为，其肿瘤最大CBV值、CBF值较对侧组织明显升高，rCBV、rCBF比值明显高于放射性损伤组。另有部分学者认为PWI也可作为判断胶质瘤患者预后的独立因素[31-33]。Law等[18]认为rCBV与胶质瘤分级有强烈的相关性。通过对73例患者的研究分析，他们指出rCBV与胶质瘤的级别有很大的相关性，尤其是对高级别胶质瘤有很好的预测意义，但区分间变型肿瘤还是有一定的难度。他们认为rCBV和血管通透性测量与肿瘤的病例分型以及分级都有相关性，可以为胶质瘤的治疗及预后提供参考信息，作为常规MRI的补充，且优于常规MRI。Spampinato等[29]认为rCBV能预测胶质瘤患者两年以内的PFS，他们跟踪分析了29例新发胶质瘤患者的治疗过程，发现rCBV最大值为2.85时提示病程进展，＜2.85时强烈提示患者2年内处于PFS，较WHOII级更加有预测价值。Galbán等[22]研究认为体积较小的肿瘤的rCBV值降低对OS有预测价值，提示积极预后。

3.6扩散张量成像(diffusiontensorimaging，DTI)

DTI是在扩散加权成像的基础上施加6个以上方向的扩散敏感梯度而获取的图像，可以显示白质纤维束与肿瘤的毗邻关系，且DTI能微观显示脑组织水分子运动情况[34]。吴裕强等[35]通过对10例vimentin呈阳性患者的研究认为DTI能明确提供肿瘤造成白质纤维束受压移位、浸润和破坏表现，显示肿瘤旁在常规MRI中显示为正常的脑白质束浸润，证明肿瘤侵袭性表现。DTI可从微观上推断白质纤维束浸润和破坏的程度，从某种意义上提示患者预后情况。

4总结

利用影像学技术无创的观察颅内肿瘤的大小、形态以及鉴别脑胶质瘤恶性程度的高低已普遍被大家接受和适用。国外有许多研究者认为影像学指标对于预测GBM患者预后也有一定的价值。肿瘤发生的部位、大小、肿瘤形态(边界是否清晰、坏死程度和水肿程度)、肿瘤的进展速度、增强扫描中肿瘤的强化程度等也与患者的预后密不可分。MRI拥有较高的空间分辨率，对于观察肿瘤位置、与周围组织关系、水肿带、坏死等有不可取代的地位。研究显示，患者的存活率与MRI所提供的部分指标存在一定的相关性[12]。虽然MRI可以直观的评价肿瘤大小形态等因素，但是现阶段的影像学检查(CT/MRI等)一直局限在确立初步诊断和治疗后监测的角色中，并没有充分发挥其潜在能力，同时也没有一项标准的制定帮助影像科医生判断预测肿瘤预后。

Lacroix等[4]研究认为术前MRI检查中，肿瘤的坏死情况、增强扫描的强化情况以及水肿也都与患者预后生存期相关。同时患者的性别、肿瘤的发生部位、术前预估肿瘤体积、占位效应以及治疗现状并没有表现出与患者生存期有明显相关性[36]。但Gutman等[3]认为瘤体的强化程度、非强化肿瘤、水肿坏死程度与患者预后没有发现明显的相关性。他认为KPS评分是患者预后评估的独立影响因素，肿瘤强化程度、病灶在MRI轴面相上的最大横截面积等与患者预后生存期有显著的相关性，且无论KPS评分是否作为筛选标准的情况下，GBM患者的预后生存期与病灶的强化程度以及病灶轴面相上最大截面积都有很明显的相关性。Pope等[12]研究发现在单因素分析中，患者的中位生存期为d，两年及五年生存率分别为24%和0%；非强化型肿瘤、水肿、卫星灶和多灶性肿瘤等指标与患者生存率有着明显相关性。非强化型肿瘤的中位生存期较强化型肿瘤长(d/d)；无水肿患者的中位生存期较有水肿患者中位生存期长(d/d)；无卫星灶患者的中位生存期对比有卫星灶患者长(d/d)；多灶性病变患者中位生存期仅d，对比非多灶性病变患者的d短。但在多因素分析中，水肿和强化病灶并非明显相关因素，水肿和非强化病灶与生存期有显著的相关性。Stark等[6]总结了以下几点有助于患者延长生存期：(1)患者年龄低于61岁；(2)KPS评分大于70分；(3)接受过不低于54GY的放疗；(4)接受化学治疗；(5)肿瘤全切；(6)胶质瘤复发再次手术。在其他MRI序列中，DWI在预后预测方面也能提供部分信息。DWI能测定肿瘤内水分子扩散运动是否受限。多因素分析表明：术后区域DWI信号是否升高可作为患者OS及PFS预测的独立影响因素之一；经他们统计分析发现，GBM复发均在术后DWI高信号带以外。ADC值及rCBV值可以在早期为进行基础放化疗的患者提供预后信息[37]。b值越大，ADC值反应出的真性进展和假性进展的区别越大。SWI被认为可用于GBM治疗前肿瘤情况预测及治疗后疗效的监测。SWI可以预测患者对联合治疗(手术、放化疗等)的敏感性，从而为临床医师给患者制定个性化治疗方案提供参考信息。同时，治疗前的SWI上示病灶内低信号区与患者的OS和PFS有相关性。肿瘤病灶内拥有最大程度的SWI低信号灶被认为对抗血管生成治疗、细胞毒性治疗以及放射治疗更为敏感，提示有利预后。MRS研究结果表明NAA和Cho值的变化可用作评估抗血管生成药物反应的影像生物标记。同时，MRS也有助于区分治疗后的假性进展以及肿瘤复发。PWI常用参数局部脑血容量(rCVB)可反应肿瘤的血液供应程度，判断胶质瘤的恶性程度，在鉴别肿瘤的复发与放射性坏死方面也有一定作用[38]。

相同级别相同成分的GBM在MRI上有不同的表现，说明MRI所示图像中包含着细胞或者基因层面的信息，对肿瘤治疗和预后的预测有很大的影响。MGMT启动子甲基化与IDH1突变与患者生存期的延长有相关性。肿瘤甲基化患者的生存期较未甲基化患者生存周期长(分别为d、d)。MGMT的表达与瘤体内坏死成分、水肿程度及侵袭性有相关性。

综上所述，除患者的年龄、KPS评分、肿瘤切除范围等因素大部分学者认为对其预后有影响外，患者的基因型等问题也被提出可能对患者的预后有影响。目前多名国内外学者研究中可看出，肿瘤是否为单一病灶、肿瘤的坏死程度、水肿程度、是否为强化型肿瘤以及肿瘤强化程度、肿瘤的长径或预估体积、肿瘤是否全切等是目前影像学在胶质瘤预后及生存预测中主要研究的方向，但因研究结果在某一项目中没有得到一致性，因此需要更多更大量的研究去验证术前影像学对GBM预后的可预测性。因此，他们认为放射科工作者所做出的对病灶的测量和其他方式的评定，对于临床工作变量有着很重要的参考价值。除常规MRI外，有研究认为DWI、PWI、MRS等序列也对预测预后有参考价值，并对GBM的复发管理提供有效信息。因此，MRI在预测GBM预后方面，可通过不同的MRI序列评估患者肿瘤因素并结合临床做出较为准确的预测，并对患者治疗后的情况做出更好的预测。

参考文献[References]

[1]WuCX,MaJ.Imagingre







































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