非酒精性脂肪性肝病仓促更名为代谢相关脂肪

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撰稿：上海交通大医院薛芮范建高年7月欧洲JournalofHepatology将发表代谢相关脂肪性肝病的新定义，全球22个国家31位专家参与了这份国际专家共识声明。与年5月美国Gastroenterology杂志发布的《代谢相关脂肪性肝病的更名共识》有所不同，《代谢相关脂肪性肝病新定义》的共识声明最终定稿时，5位美国教授退出国际专家更名小组。为此，《代谢相关脂肪性肝病新定义》国际专家共识声明的共同作者中没有来自美国的教授，这为MAFLD新定义在全球的特别是美国的推广以及被国际疾病编码组织、美国药品食品监督管理局等机构所接受带来重大变数。尽管NatureReviewGastrenterolHepatol,LancetGastroenterolHepatol,LiverInt等多本重要期刊发表了一系列来自美国以外专家的正面评价的论文，年6月16日美国Gastroenterology杂志在线发表了ZobairYounossi等8位美国专家对非酒精性脂肪性肝病更名为代谢相关脂肪性肝病的不同意见和对更名的担忧。本文将该文翻译成中文，供大家学习参考。年Schaffner教授在肝脏病学进展专著中率先提出非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的概念，用于描述一种无过量饮酒和继发性肝脂肪变因素的个体发生的以显著肝细胞脂肪变为病理特征的异质性疾病。NAFLD后来演变成一个总括性术语，临床病理谱包括非酒精性脂肪肝（NAFL，NAFLD的潜在非进展亚型）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH，NAFLD的潜在进展亚型，可导致进展期肝纤维化、肝硬化及其相关死亡）。尽管最初大家对NAFLD的重要性和临床意义持怀疑态度，但越来越多的证据表明，NASH与代谢综合征的组分密切相关，NAFLD的临床负担、经济负担及其对患者生活质量的影响越来越严重。深入研究发现，NAFLD具有异质性，众多代谢和遗传因素参与NAFLD的发生和发展，并导致不同的临床结局。异质性给单一非侵入性检测准确诊断NASH和纤维化分期、评估治疗效果以及预测长期预后带来了重大挑战。同理，疾病干预靶点的多面性，研究终点的模糊性和任意性，以及“安慰剂效应”的高发生率导致至今难以制定有效的治疗方案。尽管NAFLD的疾病负担与日俱增，但卫生保健提供者和决策者对该病的严重性缺乏认识，NAFLD的无创诊断和药物开发等问题一直悬而未解。鉴于NAFLD和NASH已成为日益重要且具有全球意义的疾病实体，美国和国际众多组织作出了大量努力来应对这些挑战，以提高人们对疾病的认识（多学科协会赞助），发展非侵入性检测手段（世界各地的学术机构和生物标志物企业共同努力），加强社会学术团体之间的合作（AASLDNASH工作组与ACE、肥胖协会、ACG等合作），推广患者宣传计划（国际NASH日），并为药物和生物标志物批准建立新的监管终点（FDA指导文件）。随着NAFLD逐渐在全球范围内崭露头角，人们越来越认识到“非酒精性”一词所蕴含的内在缺陷，过分强调了有无酒精使用障碍，而忽视了代谢风险导致NAFLD进展的重要性。术语NASH可能更成问题，因为“脂肪性肝炎”使其诊断变得更为复杂。在这一定义下，NASH不仅需要排除过量饮酒，而且需要有脂肪性肝炎的组织学依据。有研究表明，NASH的病理学特征，尤其是肝细胞气球样变，在观察者之间和观察者内部有显著的变异性。由于NAFLD的名称没有体现出与代谢心血管危险因素的关联，且过分强调酒精使用障碍，Eslam等专家建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）。诚然“肯定性”的诊断比“排他性”诊断标准好，但更名应该要能促进该领域的研究发展。然而，我们认为将NAFLD改为MAFLD并不符合提议的最终目标，更重要的是更名并不能解决该领域未被满足的关键需求，可能还会适得其反。尽管MAFLD可能反映了与该疾病相关的危险因素，但必须认识到目前尚未就“代谢健康”状态的定义达成共识。事实上，多年来专家们在定义哪类NAFLD患者真正面临不良结局风险方面存在着巨大分歧。此外，增加新的术语“代谢”并不能消除病因的模糊性。例如，酒精性肝病的代谢病因为ADH和Cyp7诱导引起氧化还原改变和脂肪氧化减少，从而引起肝脂肪变性以及肝脏巨噬细胞活化和炎性细胞因子激增。MAFLD并不能解决该类患者群体酒精摄入的基本问题。其他不包括在术语MAFLD中的“代谢”疾病也会导致肝脂肪变性。例如，代谢性疾病肝豆状核变性也可以有脂肪性肝病的表型。即使在仅考虑脂肪、碳水化合物和脂质代谢的情况下，全胃肠外营养（TPN）相关脂肪肝、空回肠短路手术相关脂肪肝、脂质代谢障碍、WeberChristian病，以及胺碘酮等药物相关脂肪肝均有一定的区别，仍然需要进行病因归属，而这种归属不能通过简单的更名来覆盖。在这种情况下，很可能我们永远无法完全准确地为NAFLD这样具有异质性的疾病指定一个名称。不管“真正的”疾病命名是什么，这些患者中仅一小部分有潜在进展的可能，而目前我们正面临如何识别他们的挑战。更名应建立在通过代谢组学、遗传检测以及人工智能发展对疾病表型有更清晰的理解的基础之上，这将使疾病分型更加具体和有意义。除此之外，更名需要仔细考虑一些相关问题并兼顾重要的利益相关者。疾病认知：非肝病专家已经开始认识到NAFLD是可与糖尿病和代谢综合征共存的一种重要肝病。有关NAFLD的教育课程开始在内科学、内分泌学和心脏病学的年会上普及。然而，大多数非肝病专家仍然怀疑NAFLD或NASH的重要性，也不认为在他们的临床实践中需要筛查这类病人。提高非肝病专家对筛查和确定进展期肝病风险患者的意识是一个尚未得到满足的关键需求。在这方面，简单的更名可能会使这部分利益相关者感到困惑。一旦其他非肝病专家对该病的疾病意识达到一定水平，那么基于代谢风险因素的临床策略将更容易应用于NAFLD的筛查。研究进展：尽管美国国立卫生研究院（NIH）为NASH研究提供了大量资金支持，但决策者基本上不知道何为NAFLD和NASH。在美国，NAFLD已经是肝脏移植的第二大疾病和肝细胞癌的第三大病因。在这种情况下，应加强对美国、欧盟、世界卫生组织乃至全世界的决策者的宣教，使其将NAFLD/NASH视为一种重要的且值得给予适当